顽皮的基因与子宫内膜的三维结构

顽皮的基因与子宫内膜的三维结构（⬅点击左侧文字观看视频）

新潟新泻大学医学与口腔科学研究生院endometriumTakayuki Enomoto、Manako Ymaguchi、Kazuaki Suda、Kosuke YoshiharaDepartment的顽皮基因和3D结构人类子宫内膜是一种高度再生的组织，参与月经和受精卵的植入，在妇女的生殖健康中起着核心作用。然而，子宫内膜腺的再生性可导致“子宫内膜相关疾病”的发展和进展，如子宫腺肌病、子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关卵巢癌、子宫内膜增生和子宫内膜癌。为了阐明子宫内膜相关疾病的发病机制并制定有效的预防措施和治疗策略，全面了解子宫内膜和子宫内膜相关疾病之间的分子生物学联系至关重要。

为此，我们重点研究了被认为是子宫内膜异位症起源的子宫内膜上皮的基因组改变，并对107例卵巢子宫内膜异位症和82例通过激光显微切割分离的正常子宫内膜上皮样本进行了测序。有趣的是，一些在子宫内膜异位症相关卵巢癌中反复突变的基因在子宫内膜异位症上皮和正常子宫内膜腺体中经常发生突变。特别是，在41%的子宫内膜上皮受试者中检测到PIK3CA突变，但没有一个受试者在从同一个体收集的多个区域中具有相同的PIK3CA突变。子宫内膜上皮样本中体细胞突变的突变等位基因频率也显著低于卵巢子宫内膜异位症上皮样本中的突变等位基因频率，这表明子宫内膜中的异质基因组组成。为了解释子宫内膜的这种基因组异质性，我们重点研究了子宫内膜的最小功能单位子宫内膜腺，并进行了109个单个子宫内膜腺测序。因此，我们发现每个腺体都携带不同的癌症相关基因体细胞突变，如PIK3CA、KRAS和PTEN，具有高突变等位基因频率，表明每个腺体都是单克隆的。组织学正常的子宫内膜腺中存在癌相关基因突变，这为子宫内膜相关疾病的发病机制提供了重要线索。

然而，我们以前的研究无法确定携带癌症相关基因突变的子宫内膜腺的扩散，因为子宫内膜腺复杂的卷曲形态限制了对其整体形状的二维评估。因此，我们着手对人类子宫内膜进行三维（3D）评估。为了构建子宫内膜腺体结构的大图，我们使用光片荧光显微镜对全层人类子宫内膜组织进行了基于组织清除的3D成像。我们的3D免疫组织化学发现了一些新的和独特的子宫内膜腺体3D形态，包括腺体丛网络或闭塞腺体。值得注意的是，3D层的计算分析表明腺体的神经丛结构主要位于基底层，并沿肌肉层水平扩展，类似于所谓的“草根状茎”。尽管先前的研究已经显示了小鼠子宫内膜腺的三维结构，但这些腺体的底部形成了一个隐窝，而不是根状茎。

这可以通过月经的存在来解释，月经是人类和小鼠子宫内膜的关键区别。在保护祖细胞/干细胞和再生方面，人类子宫内膜中子宫内膜腺的根茎结构将比隐窝具有功能优势。此外，一些子宫内膜腺体共享丛并向管腔上皮上升，表明这些腺体是同一来源。子宫内膜的根状茎可能是了解子宫内膜腺体扩张（携带癌症相关基因突变）的关键因素。

对人类子宫内膜的顽皮基因改变和3D结构的综合分析将有助于更好地了解人类子宫内膜的各个领域，包括组织学、病理学、病理生理学、生殖学和肿瘤学。