乐孕途
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患者,女,36岁。以“婚后7年未避孕未孕”来我院就诊。12岁月经初潮,曾出现闭经4~5年,当地间断给予人工周期治疗。近年月经周期24~35d,经期3~5d,经量少,无痛经。2012年结婚,婚后夫妻同居,性生活正常。2017年于外院监测排卵1周期,发现卵泡可自然发育成熟且多卵泡发育,但未排卵均形成黄素囊肿。2018年因排卵障碍来我院生殖中心要求行IVF助孕。查体:身高163cm,体重52kg,智力发育正常,全身查体以及妇科检查未见异常,无痤疮、多毛以及骨骼畸形等,否认阑尾炎、盆腔炎、结核病史,否认其他手术史等。我院阴道B超提示双侧卵巢基础窦卵泡数共4个,且双侧卵巢可见多发黄素囊肿。月经第2天性激素结果：FSH9.15U/L,LH10.26U/L,E2230.11pmol/L,P131.49nmol/L,T0.66nmol/L,PRL278.57nmol/l。因孕酮高,于专科医院内分泌科就诊,检查结果见表1。基因检测结果显示:细胞色素P450氧化还原酶(POR)基因发现复合杂合突变:p.Y607C/p.R223X。最终诊断为细胞色素P450氧化还原酶缺陷症(CytochromeP450oxidoreductasedeficiency,PORD)。给予地塞米松口服1/3片,每日1次,1月后复查基础孕酮值正常。
2018年7月开始接受常规IVF-ET助孕治疗。第1周期拮抗剂方案促排,获卵4枚,配成2枚可移植卵裂期胚胎(3/7,3/7),冷冻保存。2018年9月第2周期,拮抗剂方案促排,获卵7枚,正常受精7枚,培养成囊胚6枚(4BB,4BB,4BC,4BC,4BC，3CC),再次冷冻保存。2018年12月行人工周期准备内膜,冻融周期移植1枚囊胚(4BB)后妊娠，治疗期间地塞米松一直服用。孕3月后复查激素提示:P90.50nmol/L，睾酮<0.35nmol/l,血清皮质醇12.14nmmol/L,24h尿游离皮质醇14.25nmmol/24h,促肾上腺皮质激素0.39pmol/L。遂停用地塞米松。于2019年9月足月顺产1女婴,体重2660g,Apgar评分9-9-10。目前随访新生儿体检未发现异常。
细胞色素P450氧化还原酶缺陷症(PORD)为常染色体隐性遗传病,是先天性肾上腺皮质增生症(Congenitaladrenocorticalhyperplasia,CAH）的一种罕见类型,目前共有130余名病例被报道。本病例患者突变位点R223X和Y607C,由孙首悦团队首次报道。
POR为P450酶的唯一电子供体，同时为某些蛋白质和小分子提供电子，这些蛋白质和小分子参与生物合成、胆固醇代谢、性激素代谢、药物和毒素代谢等多种生物活动。2004年首次发现POR基因突变会导致P450酶(21-羟化酶、17α羟化酶及17,20裂解酶等)的活性降低，从而引起CAH，目前报道的约110余种POR基因突变中75种以上为致病性突变，不同的突变类型会引起不同程度的POR酶损失。因此,PORD临床表现形式多样,从无明显临床表现或仅月经素乱到严重的两性畸形和骨骼畸形,甚至危及胎儿生命。由于PORD的表型异质性与基因突变类型没有直接相关性,临床上容易出现漏诊或者延迟诊断等情况。本例患者查体未见特殊，但曾间断出现闭经,且近年来月经不规律，B超提示双侧卵巢囊肿，抽血化验主要提示高孕酮,低雄激素既往文献提示当卵泡期17羟孕酮大于6.04nmol/L则患者可能患有非典型肾上腺皮质增生，本例患者17羟孕酮为8.88nmol/L，肾上腺CT则提示左侧肾上腺内肢稍增粗，但并未确诊CAH。
PORD患者皮质醇生成减少以及雄激素减低可能是导致患者双侧卵巢多发囊肿的原因。虽然本例患者皮质醇节律正常,但仍有卵巢反复的囊肿形成。内分泌科给予口服地塞米松，增加对下丘脑及垂体的负反馈,减轻对促肾上腺皮质激素释放激素及促肾上腺皮质激素的刺激，从而降低孕酮的累积。另外,此疾病为常染色体隐性遗传病，需要夫妻双方同时检测，同时行遗传咨询,来判断子代患病机率。但考虑本病例患者突变位点R223X和Y607C为国内首次报道中，发病率极低，患者夫妇反复了解常染色体隐性遗传病遗传特点，男方拒绝做进一步的基因检测，要求直接IVF助孕，与患者夫妻充分沟通后行常规IVF助孕。第1周期促排前给予HCG促排卵，但由于该周期当日有卵巢囊肿，最终结果不佳。第2周期给予黄体酮人工周期1周期预处理后，月经第2天，阴道B超未见卵巢囊肿，遂开始拮抗剂方案促排卵，获卵数较前次增多，胚胎也增多，最终选择高质量囊胚移植后成功妊娠并活产。既往也有轻度PORD患者接受IVF助孕活产的报道,该报道中患者基础孕酮值正常，在超促排过程中发生孕酮值升高的情况，最后通过人工周期准备内膜后成功妊娠”。本文忠者基础孕酮升高,且双侧卵巢反复出现黄素囊肿，口服地塞米松降低孕激素水平，促排卵前给予恰当预处理改善囊肿情况,成为成功妊娠的关键因素。综上所述，本例PORD患者助孕过程提示我们,高孕酮可能影响卵母细胞的发育以及排卵过程，导致双侧卵巢囊肿形成,但并不影响卵母细胞的质量。因此给予地塞米松纠正孕酮后，通过IVF助孕可以获得活产。对于该类患者，在临床遗传咨询过程中,应提醒或建议患者妊娠中期及时行产前诊断。