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空卵泡综合征(EFS)指在卵巢穿刺抽吸卵泡后未能获取卵母细胞的情况。目前研究显示,EFS发生率为0.045%~7.000%,其病因尚未有确切解释。STEVENSON等将EFS分为2种:真性EFS(GEFS)和假性EFS(FEFS)。GEFS通常指在控制性超促排卵后尽管有较多卵泡发育,但未能从成熟卵泡中获得卵母细胞的情况。而FEFS又称为边缘性EFS,常因人绒毛膜促性腺激素(hCG)的生物利用度较低或存在一定的其他问题导致扳机后血清hCG水平低于阀值,从而导致不能获卵或仅能获得少量成熟或不成熟卵母细胞。本文就1例FEFS病例进行探讨并复习相关文献,旨在为临床工作提供一些启示。
患者,女,29岁,其丈夫33岁,夫妇性生活正常,未孕2年。患者身高158cm,体重40kg,体重指数16kg/m²,月经初潮14岁,平时月经规律,经期7~8d,周期30d,月经量中等,轻度痛经。患者2016年于外院行子宫输卵管造影,提示双侧输卵管通畅,盆腔造影剂弥散可;2018年宫腔镜检查未见明显异常。2018年，患者于本院行自然周期宫腔内人工授精(IUI）助孕2周期,均见优势卵泡排出未孕。因2次IUI时,患者丈夫精液处理后均不达标,拟行体外受精(IVF)助孕治疗。患者体格检查及妇科检查未见明显异常,经期实卵泡数6~7个,基础内分泌检查:卵泡刺激素(FSH)11.25IU/L,黄体生成素(LH)5.90IU/L,雌二醇(E:)207.70pmol/L，孕酮0.87nmol/L,睾酮0.31nmol/L。既往体健。2017年6月患者丈夫于本院行精液常规十巴氏形态学检查:精液量2.8mL,pH值7.4,液化时间30min,精子总数57.16x106mL-1,前向活动精子比率43.2%,正常形态精子百分比1%。双方染色体无异常。初步诊断:(1)原发性不孕症;(2)卵巢储备功能下降;(3)男方畸精子症。
2018年9月在本院接受标准短效长方案IVF助孕治疗,降调19d后注射果纳芬,启动剂量225IU,用药共11d,总量2975U。hCG注射日:E2 4793.00pmol/L,LH1.77IU/L,孕酮3.29nmol/L,双侧卵巢共见5枚大于或等于1.5cm大小卵泡。于21:00点注射hCG 10000IU,扳机后36h取卵,穿侧右侧大卵泡2枚，反复冲洗后未获卵，无颗粒细胞,遂暂停手术。扳机后38h见排卵1枚，再次取卵时穿刺剩余卵泡均未获卵,冲洗后无颗粒细胞。见表1。回顾病史考虑患者存在EFS可能。遂于2018年12月给予黄体期促排卵(表2),启动日予以来曲唑2.5mg与尿促性素300IU,促性腺激素用药12d。hCG注射日:E2 2389.00pmol/L,LH1.94IU/L,孕酮3.60nmol/L.双侧卵巢共见5枚大于或等于1.5cm大小卵泡。于21:00注射hCG10000IU,扳机后35.5h取卵,获卵3枚,均为第二次减数分裂中期,在受精后形成6cellⅡ级胚胎2枚冷冻。2019年4月，自然周期准备内膜,转化日子宫内膜9mm(A-B型),移植胚胎2枚后常规药物黄体支持,移植12d血清hCG176.3IU/L,孕酮164.5nmol/l。见表3。移植39d经阴道超声提示宫内活胎,后药物逐渐减量至停药,定期产检无异常,于2019年12月足月顺产一男婴,体重2650g。
在辅助生殖技术领域,EFS的发生比较少见。据统计,GEFS仅占33%,而FEFS占67%。有研究指出，血清hCG水平阈值可以用于区分GEFS和FEFS。但是,目前关于血清hCG水平最低阈值尚存在争议。大多数研究认为,血清hCG水平阈值为40IU/L,但有研究认为是10~20IU/L或尿妊娠试验阳性。GEFS患者血清hCG水平处于最佳值时，仍不能获得卵母细胞。由于hCG的生物利用度较低或存在一定的其他问题导致血清hCG水平低于阀值，使得FEFS患者在取卵当天未能获得卵母细胞。
目前,EFS的病因尚不清楚。INAN等研究发现,EFS患者颗粒细胞凋亡增加,提示卵巢早衰和颗粒细胞功能变化会阻碍卵母细胞生长成熟，从而导致EFS发生。有研究发现,部分EFS患者存在LH/绒毛膜促性腺激素受体的遗传突变。REVELLI等研究指出,部分患者可能在遗传上倾向于发育没有卵母细胞的卵泡,或可能携带微小缺陷，阻碍卵母细胞从卵泡壁脱离,从而导致EFS。另外,卵巢老化早期卵母细胞闭锁、卵丘复合体成熟迟缓、卵巢对卵巢刺激的抵抗等也可能是影响hCG触发排卵的机制。然而,这些因素并不能完全解释EFS的所有情况。目前对这些病理因素的认识还很薄弱,尚没有明确的治疗手段。目前,hCG相对不足被认为是导致FEFS的主要原因。hCG注射不当、吸收不良、生物学效应异常、代谢清除较快及作用时间相对不足等均可导致FEFS。虽然多数学者将FEFS的发病原因归咎于hCG的低生物利用率,但这一理论无法解释EFS的再发生。有研究报道显示,在随后的IVE周期中,EFS再发生的概率高达20%。回顾病史患者原发不孕2年,在本院期间检查未见明显异常第1次促排卵过程顺利，扳机后自测尿妊娠试验阳性,常规取卵及延迟取卵均未获卵，冲洗后无颗粒细胞,考虑EFS可能,但原因未明。
在月经周期中,存在多个卵泡波发育且被募集。BAERWALD等采用经阴道B超连续监测卵泡发育时发现,在2个排卵间期间,能观察到2~3个卵泡波出现，其中,68%的女性能观察到2个卵泡波发育，分别在排卵后和早卵泡期;32%的女性能观察到3个卵泡波,分别在排卵后(黄体早期)、黄体中-晚期、早卵泡期。所有的卵泡波均在FSH水平升高后出现，但只有最后1个卵泡波能发生排卵(早卵泡期)，之前的卵泡波不发生排卵。有研究证实了利用不同卵泡波促排卵的可行性。患者第1周期取卵失败后,通过分析患者病史并结合卵泡波理论，第2周期更改方案为黄体期促排卵,卵泡成熟后常规扳机及取卵后成功获卵。该病例进一步证实了卵泡波理论，另外也提示对于EFS等特殊人群在尽量排除外在因素干扰下尝试利用卵泡波理论，促进不同波群卵泡发育，或许能改善其结局。
目前,关于EFS的诊断存在争议,无法排除人为因素、hCG剂量及取卵时机等的影响。临床可采取以下措施来预防和减少EFS的发生:利用卵泡波理论酌情考虑其他方案,如黄体期促排卵方案,严格按时、按量准确地注射hCG,采用促性腺激素释放激素激动剂和hCG双重扳机。若取卵过程中发现EFS可能应立即停止操作,寻找可能因素后检测血清hCG水平,酌情给予补救扳机或延长hCG暴露时间以争取挽救周期。获卵失败后，下一周期促排卵或可以尝试利用多卵泡理论促进不同卵泡波发育，以期改善结局。另外,为了减轻患者精神负担,医生需要提前告知患者取卵失败的可能性，使其意识到超促排卵后取卵的相应风险。对于反复取卵失败的患者，可酌情考虑卵母细胞体外成熟技术或赠卵治疗。