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卵巢不敏感综合征(insensitiveovarysyndrome)又称卵巢抵抗综合征(resistantovarysyndrome，ROS)或Savage综合征,是一种内源性促性腺激素水平高,雌激素水平偏低,却有正常卵巢储备的一种疾病,患者多对外源性促性腺激素呈低反应。ROS患者临床上一般较少见，一直被认为是卵巢早衰的亚型或特异性卵巢早衰,占高促性腺激素性闭经患者的11%~20%。本病发病率低,临床上对其发病机制和治疗方法的研究尚不明确，少见治疗成功的案例报道,研究本病有效的促排卵方法对于该类不孕患者具有重要的临床意义。本文介绍一例ROS患者,排除输卵管因素后,经过数个周期的雌孕激素替代治疗、HMG促排卵治疗及降调节后控制性超促排卵治疗后,均无优势卵泡发育,最终使用曲唑联合HMG促排卵,有卵泡生长达优势并成功排卵的病例。本文结合该病例复习相关文献，旨在探讨该类疾病可能的发病机制并寻求其可能有效的治疗方法,以期对临床有所指导。
1.临床诊断:
患者,女,年龄29岁,原发性不孕3年,平素月经不规律,周期30~180d。因月经不规律曾行激素替代治疗及口服避孕药数个周期调理月经,停药后月经仍不能自行来潮。2014年9月因原发性不孕症于本中心就诊。妇科检查:阴毛稀少,小阴唇略显苍白,窥器进入困难,阴道内分泌物量少,宫颈短小，子宫偏小。影像学检查:B超示子宫卵巢偏小,双侧卵巢内探及5~6枚小卵泡,无优势卵泡。实验室检查:AMH 4.37ng/ml,FSH 21.83U/L,LH 14.08U/L,E2 12pg/ml,PRL 28.22ng/ml,T 0.26ng/ml,TSH 0.29mIU/L。外周染色体检查:46,XX。子宫输卵管造影提示双侧输卵管通畅。配偶年龄29岁,无抽烟饮酒等不良嗜好,采用WHO第5版标准评估男方精液参数在正常参考值范围内，染色体检查:46，XY。女方初步诊断为:原发性不孕;卵巢不敏感综合征。
2.治疗周期:
(1)2014年10月4日-2014年11月20日:患者于2014年10月于本中心行促排卵治疗,于月经期第5天起肌注HMG(75U,上海丽珠制药有限公司)150U,每隔3天加量75U,起初B超监测无卵泡反应,HMG加量至450U时,B超下发现有卵泡发育,维持HMG450U剂量,卵泡继续发育至直径达13.5mm时,继续监测发现卵泡停止发育,肌注HCG(2000U,上海丽珠制药有限公司)10000U,指导患者同房未孕。
(2)2014年11月21日-2017年3月24日:促排卵失败后,患者间断进行雌孕激素替代治疗保持月经2~3月一行。于2015年5月行PPD试验结果为强阳性,住院治疗三月后,复行输卵管造影，提示子宫腔偏小,右侧输卵管积水,弥散局限,左侧输卵管显影,弥散可。以输卵管因素、排卵障碍为指征对其行IVF-ET,拟定拮抗剂方案。促排卵前口服短效避孕药优思明(屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg,拜耳医药保健有限公司)一周期,停药后月经来潮第三天(Gn启动日)血清性激素示:FSH17.17U/L，LH8.85U/L,E2 13pg/ml,贺美奇(75U,辉凌(德国)制药有限公司)、HMG、珍怡(4IU，上海联合赛尔生物工程有限公司)与补佳乐(戊酸雌二醇1mg,拜耳医药保健有限公司)联合应用。HMG225U启动,隔4天加量75U,贺美其每日用量150U,珍怡每日4U,补佳乐每日1mg,共用药12d,HMG总量3600U,贺美其总量1800U。Gn第4、8、12天E2水平分别为42、54、70pg/ml,B超示双侧卵巢内最大卵泡直径为6mm,无优势卵泡发育。后拟采用拮抗剂方案,卵泡期HMG450U联合克罗米芬150mg用药12d,用药第4、8、12天E,水平分别为100、60,123pg/ml,B超示仍无优势卵泡发育,放弃本周期。
(3)2017年3月24日-2017年6月7日:鉴于上一促排卵周期无优势卵泡发育，本周期采用长效长方案。于月经第4天注射贝依(注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg,丽珠制药有限公司)1.2mg,月经第32天(Gn启动日)血清性激素示:FSH4.34U/L，LH1.92U/L,E2 11pg/ml,果纳芬(r-FSH75U,瑞士雪兰诺公司)与HMG联合应用,果纳芬75U启动，HMG 225U启动,Gn用药共18d,总量7275U,其中果纳芬2175U,HMG5100U。Gn用药第6、12、18天E2水平分别为28、65、110pg/ml,双侧卵巢内最大卵泡直径为5mm,无优势卵泡发育,故放弃本周期。
(4)2017年6月8日-2017年12月:由于反复促排卵失败,认为可能是由于患者对G敏感性低所导致,故不再单纯使用大剂量Gn促排卵。考虑到来曲唑在外周的作用，在进行3个周期的激素替代治疗后,进行新周期促排卵治疗。于月经来潮第4天,患者于外院监测血清性激素水平示:FSH21.66U/L,IH13.75U/L,E,19pg/ml。于月经期第9天前来就诊,根据患者以往病史,Gn的启动时间并不会影响卵泡的生长情况，故给予患者用药来曲唑7.5mg联合HMG225U促排,定期监测卵泡发育情况,发现左卵巢有卵泡生长,于用药第17天时血清性激素水平示:LH34.22U/L,E,21pg/ml,F1.69ng/ml,B超示:左侧卵巢卵泡最大直径17mm右侧卵巢无优势卵泡发育。此时，E2水平仍很低，但LH和P水平已高于基础值。考虑到来曲唑会抑制雌激素的生成,E2水平不能真实反映卵泡发育情况,故仅根据LH和P的水平决定当日注射HCG 20000U并嘱患者当天及隔日同房,3d后检测B超显示卵泡排出。嘱其2周后自测尿HCG并根据具体情况复诊。患者久未复诊，后电话随访得知患者成功妊娠并于当地医院行保胎治疗。于停经60天时B超示:早孕(符合7+1孕周),胎心搏动131次/分,律整。后续随访胎儿发育正常,实际妊娠天数与停经天数相差±13d。
Jones和Ruehsen1967年首先发现并报道了卵巢不敏感综合征(resistance ovaly syndrome.ROS)，该类患者具有卵巢功能衰退的血清值表现(高促性腺激素、低雌激素水平)但却具有正常的卵巢储备(正常的AMH和抑制素B水平及正常的始基卵泡数)。ROS的机制是促性腺激素不能有效作用于卵泡而使卵泡不能正常发育,停滞于休止状态。使用有效的促排卵方法使患者获得优势卵泡，是治疗该病的根本所在。目前文献报道针对有生育诉求的ROS患者的治疗方法有控制性超促排卵(COH)、卵巢雌激素局部治疗、未成熟卵母细胞体外培养(IVM)、生长激素联合促排卵治疗等,这些治疗方法虽有部分治疗成功的案例,但成功率低且花费大，尚不能作为ROS患者治疗方法的首选,这也使得我们寻求更简便更有效的治疗方法。
此类患者促排成功的关键是G能够有效作用于卵巢发挥促进卵泡生长的作用。该患者在反复单纯使用大剂量Gn或完全降调节后使用大剂量Gn促排卵,均无优势卵泡发育,说明患者并非单纯Cn缺乏所导致的排卵障碍,可能是由于该患者卵巢表面Gn受体的缺乏或部分促进卵泡发育的细胞因子的缺失所导致。在对该类患者进行促排卵时，应考虑到患者的这一特点，不应单纯使用大剂量Gn,而应使用药物增加患者对Cn的敏感性。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，它的外周性作用是其诱导ROS患者促排卵成功的关键。在外周，来曲唑通过抑制芳香化酶活性,在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致卵巢内雄激素短暂蓄积,蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子工及其他自分泌和旁分泌因子的表达，提高卵巢对促性腺激素的反应性囱。联合应用HMG可以使其发挥最大的作用同时也可以减少HMG的用量,在有效促排卵的同时减少费用。但在用药时，值得我们注意的是，来曲唑能抑制雌激素的生成,故在决定HCG用药时间时应以B超下卵泡的大小以及血清LH、P来确定。
制定恰当的促排卵方案，选择正确的促排卵药物是ROS患者卵泡发育的关键。对于ROS的患者,在促排卵过程中,应用来曲唑联合HMG可能是目前相对快捷并有效的方法。由于该类患者卵泡不能自行发育,故来曲唑和HMG的用药时间不必受月经时间的拘泥。来曲唑使用剂量通常高于正常促排卵剂量,一般起始剂量为7.5mg;HMG的起始剂量一般为225U,连续使用直至出现优势卵泡发育，相对于ROS的其他治疗方法,如未成熟卵母细胞体外培养(IVM)、控制性超速排卵(COH)等,花费低，成功率高,是针对有生育要求的ROS患者的有效方法。但具体的临床应用效果，仍需进一步观察。
严红等研究显示某些病种应用临床路径后,由于抗生素使用指征不明确，患者药品费用反而有所增加。徐淑娟也发现部分病种按照临床路径实施增加了某些检查项目，使得临床路径组费用较对照组的收费增多。本次研究中发现药费在临床路径实施前后无统计学意义，表明新生儿AB0溶血病临床路径的实施对药费的控制力欠佳，比如，路径中两类价格较高的药物丙种球蛋白、自蛋自没有明确规定选用标准,而在治疗中由于每位医师病情把握及家长理解不同,选择用药的权利较大。
尽管新生儿AB0溶血病临床路径的优点众多并在临床中得到了广泛的认可,但是,在具体实施过程中存在各种各样的问题,临床路径工作仍面临着极大的挑战。本次研究临床路径实施中发现以下问题:(1)因为患者的病情是复杂的、动态的，医生需要及时对可能产生的变化做出临床决策，而不是机械的实施,但是目前随着电子临床路径的实施,很容易导致退出路径,故临床路径文本需进一步改善。(2)现有临床路径关注更多的是医疗，而忽视护理的作用，对护理人员而言临床路径应用版本的可行性和适用性较差,护士参与的积极性较差。(3)临床路径的实施给医务人员增加了表格填写、变异分析等一系列工作,造成了工作量的增长,相对而言是一个极大的负担,建议加强医院信息化管理。(4)疾病变异繁多,应加强对变异记录数据的收集管理及分析，为指导临床路径文本的修改提供参考和依据。(5)对路径中的药物使用规定明确的选用标准以减少主观因素导致的费用增加。
总之,本次研究表明临床路径的方法确实值得在新生儿AB0溶血病中推广应用,可有效治疗患儿,降低成本,提高家属护理满意度,但在临床实施中仍需具体情况具体分析。