低促性腺激素闭经反复试管婴儿（IVF-ET）成功

        低促性腺激素性腺功能减退症多因下丘脑分泌Gnth不足或垂体分泌促性腺激素不足所致的原发性闭经,该病常见表现为无青春期启动或青春期启动延迟、完全或部分第二性征发育缺失、闭经、不孕等。本文收治1例低促性腺激素闭经原发不孕患者经反复IVF-ET成功临床妊娠,结合相关文献复习,现报告如下。

1病例资料

        患者女,24岁,因“婚后未避孕未孕3年"来我院就诊2012年因“年龄已满18岁,第二性征未发育,无月经来潮”就诊于外院,行B超检查提示:幼稚子宫,外周血染色体检查为46,XX,基础性激素检査FSH、LH及E2,值均较低(报告单丢失),诊断为低促性腺激素闭经。遂给予小剂量雌激素口服治疗2年,其间具体用药患者无法详述。患者遵医定期监测肝肾功能、血糖、血脂等均无明显异常。该患者于2015年结婚,婚后性生活正常,未避孕一直未孕。男方精液常规检查无异常。2017年7月于某院行IVF-ET助孕治疗,采用直接促排方案,D3给子HMG 225IU启动,促排5d后,卵泡反应欠佳,将HMG增加至300IU促排15d,因卵泡慢反应,取消该周期。后给予芬吗通人工周期治疗4个月,1片/d,28d为1个疗程。2017年12月再次IVF-ET助孕治疗,D5给子HMG 300IU启动,促排18d,无卵泡发育,取消周期。2018年1月就诊于我院要求助孕。追问家族遗传史无特别。查体:身高169cm,体重75kg,BMI:26.2,患者嗅觉正常,双眼有神思维敏捷,对答切题,头面部无畸形,双侧乳房未发育,无泌乳,腋毛稀少,心肺听诊无异常,腹部平软,四肢活动自如、。妇检:阴毛稀少,大阴唇及小阴唇发育不良,阴道通畅,干涩宫颈幼稚型,光滑,无触血,子宫小,双侧附件未触及明显异常。行妇科B超检查:子宫前位，大小43mmx28mmx33mm,肌层回声均匀,LOV:20x16,AFC:5个,针尖大小ROV:23x9,AFC:6个,针尖大小。查基础性激素:FSH:0.14mlU/ml,IH:0.07mlU/ml,E,:64.8pg/ml,PRl:3.67ngml,T:0.12ng/ml,P:0.27ng/ml;甲状腺功能无异常:垂体兴奋试验无反应:伴胰岛素抵抗,交代患者控制饮食,减肥,有氧运动,给予二甲双胍0.5gtid治疗至妊娠停药。

        初步诊断为:原发性不孕;低促性腺激素闭经;幼稚子宫:胰岛素抵抗。2018年4月行子宫输卵管造影提示:右侧输卵管通畅,左侧输卵管阻塞:宫腔镜检查:宫腔稍小,形态正常,诊刮术后病检:增生反应子宫内膜。结合患者既往两次IFET促排经验,本次采取直接促排方案。患者促排时体重已减至61kg,无胰岛素抵抗,BMI 21.35。D5给子HMG 300IU启动,并同时给予生长激素4.5IU/d皮下注射,及小剂量HCG200J/d肌肉注射。促排第24日,子宫内膜12mm,A型，LH:0.36mlU/ml,E2:22.92pg/ml，P:0.24ng/ml，>18mm卵泡共6枚,给子乐芮75IU,间隔6h再次给予乐芮75IU.HCG 10000IU扳机,36.5h取卵,取卵10枚,MⅡ I0枚,其中2PN6枚,IPNI枚,0PN3枚,共形成8枚胚胎(优质胚胎2枚),体外退化2枚。2018年6月28日新鲜胚胎移植2枚,术后给予常规黄体支持,移植后14d验孕未孕。忠者休息2个月,期间继续芬吗通人工周期治疗。2018年8月返院行替代周期准备内膜,常规孕激素转化内膜,移植前半天复苏2枚胚胎:10/Ⅱx2枚,移植日胚胎生长为CM/Ⅱ和15/。移植后14d查血-HCG:2431.00IU:移植后30dB超:宫内早孕,双孕囊单活胎。整个孕期电话随访孕妇产检及胎儿各项筛查均无异常。患者已于半月前足月剖宫产一女活婴,各项指标均正常。

2 讨论

        低促性腺激素闭经患者FSH和LH均处于低水平状态，在卵泡的生长过程中,LH起着不可或缺的作用。对于该类患者,常用的促排卵药物包括:HMG,重组FSH和LH,以及具有LH作用的HCG。外源性Gn治疗是指同时补充FSH和LH,在不通过刺激垂体分泌内源性促性腺激素的情况下,即可促进卵泡生长发育与成熟,以维持体内雌孕激素水平。HCG与LH为异源二构体,具有相似的β亚单位,同时HCG的受体亲和力为r-H的3倍,半衰期更长,因此HCG成为7-H最佳的替代用药。相关文献报道也指出,在控制性超促排卵中无法预料的卵巢反应不良、卵泡生长缓慢或卵泡大小不均匀、卵泡数量过多的患者,加用低剂量HCG有利于卵泡的生长发育,使小卵泡闭锁,缩短超促排卵时间,预防OHss的发生,并可以得到良好的妊娠结局。所以在低促患者促排过程中,需要根据卵泡的生长情况,适量地给予低剂量HCG,可以促进卵泡更好的生长和发育。Lewit等在2000年发表的病例报告中指出:虽然多数低促患者对外源性Gn具有良好的反应(需要高于常规剂量的Gn及更长的促排卵时间),仍有部分患者对外源性G呈无反应或低反应状态。本例患者于外院行2周期IVFET助孕时,促排药物启动剂量分别为225IU和300IU,促排时间分别为20d和18d,虽然两次均为高剂量的Gn启动和较长时间的促排,但均因为卵巢对Gn无反应导致无卵泡发育而取消周期。对于此类患者在促排过程中,如何提高卵巢的反应性,获得理想的成熟卵母细胞、可利用胚胎是我们需要关注的问题。根据患者2次IVF失败史以及相关的文献报道,再次周期可采取大剂量Gn启动以及超过常规促排时间的治疗方法助孕。最新的研究证实GH能够通过改善卵母细胞内的线粒体功能直接改善卵母细胞质量,提高其后续的发育潜能。体外受精一胚胎移植联合重组人生长激素对卵巢反应不良患者的治疗效果显著，能够对移植结局进行改善。所以,根据该患者外院2次促排失败经验,以及相关文献报道,本周期采取直接促排方案,给子HMG300IU/d肌肉注射,促排过程中同时添加小剂量HCG200IU/d,及生长激素2lU/d用于该患者来提高卵巢的反应性,在一定程度上提高卵母细胞的质量,并最终获得可利用胚胎,让患者成功临床妊娠。因此对于低促性腺激素闭经患者,在促排过程中,合适G启动剂量及相对较长的促排时间,G种类选择以及促排过程中适量给予一定剂量HCG及生长激素可以提高卵巢对促排药物的反应性。