乐孕途
ART专业学习平台
患者，女，36岁，主因“未避孕未孕7年，子宫内膜病变高效孕激素治疗后6年，发现子宫内膜回声不均4月余”于2015年6月就诊。患者平素月经规律，月经初潮14岁，周期30d，经期3~5d，量少，无痛经。于2009年5月因“原发性不孕症合并月经量减少”在外院行宫腔镜检查术，病理结果为子宫内膜重度不典型增生。给予口服甲地孕酮(320mg/日)3个月。服药期间体质量由43kg增至58kg。于2009年9月再次行诊断性刮宫术，病理提示“子宫内膜大部分萎缩、蜕膜样变，局灶有分泌功能的增殖性病变”。停药后月经周期性来潮，体质量逐渐恢复至服药前。此后患者每4个月定期复查盆腔彩超监测内膜变化，未见明显异常。于2013年5月因“月经问期阴道少量出血2个月到外院再行诊断性刮宫术，病理结果:子宫内膜复杂性不典性增生，有癌变。给予口服甲羟孕酮(500mg/日)3个月于第4个月行诊断性刮宫术，病理提示分泌期子宫内膜，间质蜕膜样变，局灶伴鳞化。继续口服甲羟孕酮(剂量同前)3个月。随后每3个月复查盆腔彩超未见异常。
2015年4月患者于本院行彩超检查提示子宫内膜中等不均厚0.6cm，占位病变，直径0.5cm。2015年6月行宫腔镜检查术、子宫内膜病损切除术。术后病理提示:增生期子宫内膜，伴鳞化，局灶非典型增生。免疫组化:ER(+)，PR(+)。予口服甲羟孕酮250mg日，治疗3个月，病理提示:子宫内膜组织呈蜕膜样表现。免疫组化:ER(+)，PR(-)。此后采用后半周期疗法，即地屈孕酮口服(20mg/日)，每月10d，共8个月。用药期间月经停止来潮、无周期性腹痛等不适。2016年5月19日来本院就诊，行彩超检查提示:内膜回声呈中等不均，厚0.4cm，内见多发点状强回声，直径最大0.2cm。再次人院，行宫腔镜检查术。术中见宫腔粘连，行宫腔镜下子宫内膜粘连松解术，并放置左块诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)。术后予人工周期，即戊酸雌二醇2mg/日x21d，地屈孕酮10mg,一日2次x10d，阿司匹林50mg+二甲双胍2000mg,一日1次x25d。此后每3个月复查B超，未见明显异常。
患者因子宫内膜癌保守治疗后完全缓解，要求助孕治疗。其配偶为弱、畸形精子症，拟行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕。卵巢储备功能评估为基础实卵泡数(AFC)为4个。诊断为:①子宫内膜癌期Gl，保守治疗后:②原发性不孕症;③卵巢储备功能下降;④宫腔粘连术后;⑤宫内节育器。在放置LNG-IUS期间，采用孕激素方案进行促排卵治疗，同时联合中医治疗。于2017年4月全程使用来曲唑5mg/d，促性腺激素225U启动。hCG日直径超过13mm大卵泡数为9个、雌激素1236.79pmol/L。获得6个卵子，采用常规体外受精方式受精，获得2枚卵裂期胚胎，冷冻保存。于2017年6月再次采用上述方案促排卵，hCG日直径超过13mm大卵泡数为6个，雌激素水平为1262.48pmo几。获得3个卵子，2枚卵裂期胚胎，冷冻保存。促排卵期问，内膜薄，在4mm左右。
患者于2017年8月于宫腔镜下取出宫内节育器。术后内膜病理为部分腺体分泌衰竭，间质蜕膜样变。内膜薄厚不均0.2~0.5cm，行中医辨证论治。采用疏肝、健脾,益肾治疗。于2018年6月，因子宫内膜过薄，行宫腔镜手术，发现宫腔再次粘连行粘连分离术(见图1)。病理为少许破碎增殖期子宫内膜组织，部分腺体形态不规则，局灶排列较密集，部分腺上皮细胞伴有嗜酸性化生，提示病变基本缓解。一周后再次行宫腔镜检查术+球囊放置术预防宫腔粘连，一周后取出球囊(见图2)。于2018年7月用来曲唑诱导排卵周期，中药、针灸治疗后，子宫内膜厚6mm，移植卵裂期冻融胚胎2枚。移植后第13天β-hCG:433.56U/L，孕酮>40ng/ml，E2:4832.40pmol/L。移植后28天，阴道B超提示宫内早孕，单胎，可见胎心动。忠者早孕反应轻微，口服黄体酮保胎至孕13周。妊娠17周发现宫颈口积液，观察至妊娠20周进行宫颈环扎，术后予硫酸镁抑制宫缩，黄体酮及地屈孕酮保胎。妊娠37+周拆除环扎线，B超提示混合位，羊水指数26.7cm。患者孕期内余均正常。因患者高龄初产、臀位，于2019年4月8日妊娠39周剖宫产分娩一健康女婴，体质量3630g，Apgr评分1分钟均为10分，新生儿生长发育良好。思者术中内膜活检病理:蜕膜组织及少许滋养细胞成分，另见少许平滑肌组织。
子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，约3%~14%发生在40岁以下的年轻女性，其中80%以上来曾生育或有生育愿望。本例为年轻的IA期G1子宫内膜癌，病史长，从首次发现子宫内膜不典型增生到疾病进展到癌、助孕治疗、生育，时间长达10年。期间行宫腔镜检查、诊断性刮宫达11次、分离宫腔粘连2次，多次手术带来的内膜损伤导致内膜过薄。在使用ING-IUS期间实施促排卵，冷冻胚胎:采用中医、针灸治疗改善内膜条件后，行冻融胚胎移植后助孕成功、顺利分娩。
1.子宫内膜癌高效孕激素治疗后的助孕治疗子宫内膜癌高效孕激素治疗缓解后平均复发时间为24个月左右，其中70%患者在3年内复发。因此，在孕激素治疗缓解后，应尽早妊娠。但是由于常合并肥胖、多囊卵巢综合征、排卵障碍等疾病，实现自然生育依然面临着困难。基于辅助生殖技术尤其是IVFET在实现生育方面的高效，建议尽早采用辅助生殖技术助孕。本例患者既往有不孕症病史合并弱畸形精子症，在前期治疗缓解后仅期待自然妊娠，最终导致疾病复发、进展。说明在疾病缓解后，建议尽快进行“获得妊娠”为目标的辅助生殖技术助孕。
2.本例为子宫内膜癌IA期G1，无肌层浸润，渴望保留生育功能，有良好的随访条件，故采用保留生育功能的治疗方法。尽管在随访期间多次复发，但是高效孕激素治疗有效。在宫腔粘连分离后，放置LNG-IUS治疗，基于其以20gd恒定剂量持续性释放左炔诺孕酮，能使子宫内膜局部药物浓度可达血循环药物浓度的1000倍，治疗子宫内膜癌已经成为常规。
近年来，随着对卵子发育研究的深人，以孕激素启动的促排卵方案得到认可。本例患者使用LNG-IUS期间进行促排卵治疗也取得较好的效果。提示子宫内膜癌患者放置LNG-US期间进行促排卵治疗不影响卵子和胚胎质量，也有效地保护子宫内膜。
3.子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，促排卵过程中超生理量的雌激素可能增加肿瘤复发的概率。来曲唑作为芳香化酶抑制剂，特异性阻断雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素水平，已在乳腺癌和子宫内膜癌思者中应用"。本例在促排卵期间持续使用来曲唑，在有6~9大卵泡，hCG日雌激素水平控制在1284.75pmd儿以下，降低了内膜癌的复发风险。另外，在冻融胚胎移植期问，采用来曲唑诱导排卵，起到降低雌激素水平的作用，预防子宫内膜癌复发。
4.子宫内膜癌保留生育功能治疗期间，需要观察病灶变化，多次宫腔操作，易损伤内膜，导致子宫内膜过薄。这已经成为阻碍子宫内膜癌保留生育功能后实现孕育的关键因素之一。本例患者经历11次宫腔操作，2次宫腔粘连分离史，导致子宫内膜过薄，增加助孕的难度。为降低多次活检对子宫内膜的损伤，建议宫腔镜下局部切除病变组织联合孕激素治疗较单独孕激素治疗能取得较好的妊娠率。因此，在子宫内膜癌保留生育功能治疗期间，建议在宫腔镜下切除病变组织;后续评价治疗效果时也应以宫腔镜下活检为主，尽量减少诊断性刮宫，减少对内膜损伤。
5.子宫内膜过薄的传统医学治疗，本例多次宫腔操作，宫腔粘连、子宫内膜过薄。如何处理是临床上的难点，寻求传统医学的帮助为本例患者提供了新思路。
(1)中医治疗改善内膜厚度和容受性:中医主要从野,天癸-冲任-胞宫轴功能失调的角度认识本病，肾阴不足，则天癸乏源，血海空虚;脾肾痰湿内阻，则会影响肾中精气化生。妇女的月经来潮决定于天癸，天癸来源于先天肾气，靠后天水谷精气的滋养而成熟，亦随肾气的虚衰而竭。本患者表现为肝郁、脾肾两虚，因此采用疏肝、健脾、益肾，采用中医方法治疗一年余，来改善思者内膜，提高子宫内膜容受性。
(2)针灸在治疗子宫内膜过薄中的作用:近年来，针灸在辅助生殖技术领域的逐渐得到人们的认可。尤其是针灸能提高改善子宫内膜血流、提高血管内皮生长因子表达使HOXA 10表达升高，改善子宫内膜容受性，提高胚胎科植率、临床妊娠率、活产率。在本例患者中，采用针灸治疗。对于提高内膜容受性可能也有一定的帮助。
总之，对于有强烈生育要求的子宫内膜癌患者，在治疗缓解后，建议尽早采用辅助生殖技术助孕。对于该类复杂病例应针对个体化状况，可采用多种方法，结合传统医学治疗可以获得生育成功。