生殖健康与营养素的补充密切相关，补充营养素有利于胚胎发育，减少出生缺陷，益于母体保持妊娠时子宫微环境的良好状况，对于母子均有良好的作用。本共识的制定旨在为临床工作者向备孕期夫妇双方、孕期女性以及采取辅助生殖技术助孕的女性开展营养干预咨询时，提供指导和参考意见，为其生殖健康及子代健康提供帮助。
1 、多种微量营养素在生育中的作用及其摄入现状
人体营养素包括宏量营养素和微量营养素，前者又称为产能营养素，包括脂肪、蛋白质、碳水化合物；后者包括各种必需的维生素和矿物质，它们大部分是无法自身合成的，只能通过外界摄取。本文重点讨论微量营养素，因其多样复杂，下文简称“多种微量营养素”。随着我国居民生活水平的提高，产能营养素的摄入水平已基本满足需求，但由于地域差异、营养不均衡等原因导致的多种微量营养素摄入缺乏状况仍然存在。女性在备孕期和妊娠期间因对营养素需求量增加，会进一步导致多种微量营养素的缺乏加剧。即使在发达国家，妊娠期和哺乳期的特定营养素摄入量也常常不足或不均衡，尤其是铁、钙、叶酸和维生素D等。
补充多种微量营养素可帮助女性将体内缺乏的微量营养素提升到合理的水平，预防出生缺陷。近年来，补充多种微量营养素对生殖健康的获益，如可改善卵母细胞和胚胎质量、缩短受孕时间和增加妊娠率等也不断被发现，这些获益主要与各微量营养素在妊娠不同阶段发挥重要的生理作用相关［1-14］。见表1。我国对于多种微量营养素补充的建议尚未达成广泛共识，本共识在参考各国及国际组织的相关指南、共识和综述的基础上，结合已知的循证医学证据和临床实践经验，形成专家共识意见。
2 、补充多种微量营养素与提高生育力
生育力指在1个月经周期受孕的概率。不孕不育是指男女双方有生育意愿、同居1年以上、有正常的性生活且均未采取避孕措施，而不能使女方妊娠或维持妊娠的情况。多种微量营养素的摄入可减少不孕症的发生。一项前瞻性队列研究纳入18 555例已婚、无不孕史的女性作为研究对象。其中10 451例女性补充多种微量营养素，8104例女性未补充多种微量营养素。在8年的随访期间，438例女性出现排卵障碍性不孕，结果显示：补充多种微量营养素与排卵障碍性不孕呈负相关。当女性每天摄入约0.8mg叶酸，排卵障碍性不孕的风险可降低 55%；每天摄入约60mg的铁，也可使排卵障碍性不孕风险降低50%［13，15］。另有前瞻性队列研究证实，含叶酸多种微量营养素的补充对提高生育力有益，该研究纳入1335例未补充叶酸、或仅单独补充某种维生素/矿物质的计划妊娠女性，同时纳入1419例补充含叶酸多种微量营养素的计划妊娠女性，结果显示，补充含叶酸多种微量营养素的女性1年内的妊娠率更高（75.3% vs. 54.8%），生育率（FR）显著升高（FR=1.12，95%CI 1.03~1.22）［16］。另有双盲、随机对照研究纳入7905例女性，随机分为补充含0.8mg叶酸多种微量营养素组与补充不含叶酸的微量元素（仅含铜、锰、锌，维生素C）组，结果显示，补充含 0.8mg 叶酸多种微量营养素组的妊娠率更高（71.3% vs. 67.9%），并且成功妊娠的时间成本较低（3.8 个月经周期 vs. 4.0个月经周期），相当于生育力提高了5%，可能与女性激素水平的改善有关［17］。
男性不育的治疗也很重要。首先应根据生活习惯、工作环境等进行针对性的生殖健康教育；其次，需要根据患者及配偶的具体情况，推荐选择药物治疗、手术治疗或者进行辅助生殖技术助育。其中，药物治疗因易于接受，在临床被广泛使用，主要包括3类：抗氧化治疗、改善细胞能量代谢治疗、改善微循环治疗。合理补充营养素是优生优育的重要基础之一，多种维生素和矿物质具有抗氧化作用，通过减少氧化应激改善精子质量，在备孕过程中发挥着重要作用。常见抗氧化剂营养素包括叶酸、铁、锌、硒、铜、维生素E、维生素C等。玛咖、淫羊藿、辅酶Q10、左旋肉碱等物质亦可通过影响营养代谢途径改善男性不育。
共识推荐1：（1）女性日常通过补充含0.8mg叶酸多种微量营养素可一定程度上降低排卵障碍性不孕的风险。（2）女性备孕期间通过补充含0.8mg叶酸多种微量营养素有可能增加1年内妊娠率，降低成功妊娠的时间成本。（3）男性备育期间必要、合理、平衡的膳食营养摄入是优生优育的重要基础。补充锌等营养素有可能通过抗氧化作用改善男性的精子质量。
3、 补充多种微量营养素与减少出生缺陷
出生缺陷是指胚胎或胎儿在发育过程中发生，出生前已经存在、出生时或出生后数年内发现的结构或功能异常［18］。近年来各省市监测数据显示，大部分地区出生缺陷整体发生率仍呈上升趋势［19-22］，尤其是先天性心脏病。原因可能是环境污染、病毒感染、生活方式和饮食习惯不规律以及电脑、手机等电子产品的普及等；同时可能与我国出生缺陷监测工作越来越规范、监测手段逐步提高等因素有关。
既往研究提示，单一叶酸可有效减少神经管缺陷（NTDs）的发生风险约71%，而含叶酸多种微量营养素可使其降低83%~91%［23］。与每天补充0.4mg单一叶酸相比，含0.8mg 叶酸的多种微量营养素可更快达到预防 NTDs 的阈值浓度。目前已知红细胞中叶酸浓度 906 nmol/L 是预防NTDs发生的阈值浓度。每日补充叶酸0.8mg，4周内红细胞叶酸浓度即可达到906 nmol/L以上；在叶酸低于906 nmol/L的女性中，每日补充叶酸 0.4mg，需要 8~12 周达到预防阈值［24-25］。
国内一项随机对照研究显示，25 444例补充含叶酸的多种微量营养素孕妇中，仅9例子代发生NTDs（3.5/10 000）；而26 599例未补充组（对照组）孕妇中，48例（18/10 000）子代发生NTDs，差异有统计学意义；进一步研究发现，孕期补充含叶酸的多种微量营养素预防NTDs的效果取决于补充的频率和时间，从受孕前2个月开始补充，持续到受孕后2个月结束，每周服用5次以上，子代发生NTDs的风险下降87%（RR=0.13）［26］。国外随机、双盲、安慰剂对照研究和病例对照研究显示，孕前3个月和孕早期补充含0.8mg叶酸多种微量营养素可使子代发生 NTDs 风险降低约 92%（OR=0.08，95% CI0.01~0.47），并发现可同时显著降低NTDs之外的多种出生缺陷风险约47%，包括先天性心脏病风险降低43%、泌尿道缺陷和幽门狭窄风险分别降低44%和80%［23，27-29］。近年来不断有研究提示：先天性心脏病的发生除与叶酸密切相关外，维生素A和B族、维生素E、锌、铁等营养素对先天性心脏病的预防同样具有重要的意义［30-33］。同型半胱氨酸（Hcy）水平升高与出生缺陷高度相关，同时与妊娠期并发症如子痫前期、妊娠高血压、自然流产和复发性流产等关系密切。人体内Hcy代谢过程与包括叶酸在内的维生素B族关系密切，通过补充叶酸和维生素B族可有效改善女性体内Hcy的异常高浓度水平［34］，进而减少与Hcy异常相关的子痫前期、妊娠高血压等妊娠并发症的发生，同时有助于降低自然流产和复发性流产的风险。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸代谢的关键酶之一，其677位点有3种基因分型：野生型CC、杂合突变型CT、纯合突变型TT。MTHFR 677位点TT纯合突变与血液Hcy浓度升高有关，因此，该位点TT基因型的女性应酌情增加补充叶酸的剂量或延长孕前增补的时间［35］。共识推荐2：（1）补充0.4mg叶酸或0.8mg含叶酸多种微量营养素可有效减少 NTDs 的发生，其有效程度取决于补充的频率和时间，建议于孕前3个月开始每日补充，保障达到有效预防NTDs的阈值浓度，降低NTDs的发生风险。（2）补充含0.8mg叶酸多种微量营养素预防NTDs或更有效，并能够有效预防先天性心脏病、泌尿道缺陷、幽门狭窄等多种出生缺陷。（3）补充含叶酸多种微量营养素可有效降低女性体内Hcy的浓度，从而降低包括子痫前期、妊娠高血压在内的妊娠并发症以及自然流产和复发性流产的发生风险。
4 、补充多种微量营养素与不孕症女性助孕结局
不孕女性体内多种微量营养素缺乏相比一般女性更为常见，常伴Hcy水平升高或氧化应激加剧［36］。多种微量营养素除改善女性Hcy水平外，同时具有抗氧化作用，能够减少氧化应激对生育力的损伤，联同营养素本身对生殖内环境的作用，将有助于改善辅助生殖结局。
采取辅助生殖技术的女性子代出现出生缺陷的风险可能更高［37］。我国一项回顾性研究纳入4195例接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）并妊娠的女性，移植后2693例补充含 0.8mg 叶酸多种微量营养素，1502 例未补充，结果显示，补充含0.8mg叶酸多种微量营养素组未发现子代NTDs，未补充组发生率为4‰（6/1502）［38］。该研究提示，移植当日开始使用0.8mg叶酸多种微量营养素可有效预防NTDs。共识推荐 3：（1）不孕症女性 IVF-ET 前即开始补充多种微量营养素可有效降低Hcy浓度，同时提高女性体内抗氧化物标志物水平，减少氧化应激。（2）不孕症女性IVF-ET前即开始补充多种微量营养素，可一定程度上改善卵母细胞和胚胎质量，提高临床妊娠率和持续妊娠率，并减少流产，提高活产率。（3）不孕症女性 IVF-ET 前或移植当日即开始补充含0.8mg叶酸多种微量营养素，可降低子代NTDs等出生缺陷风险。
5、结语
改善生殖内环境、保护生育力以及预防子代出生缺陷不仅是医学问题，更是社会问题，对我国人口质量和社会发展有着重要意义。女性通过补充多种微量营养素满足妊娠各阶段需求，可发挥多种微量营养素的基本生理功能和抗氧化应激等作用，改善生殖内环境，降低排卵障碍性不孕的风险，提高成功妊娠率，缩短成功妊娠时间，预防子代多种出生缺陷，改善助孕结局；男性通过必要、合理、平衡的膳食营养摄入，尤其是摄入或补充具有抗氧化作用的微量营养素，可为优生优育提供必要条件。
