随着环境恶化和社会老龄化程度加剧，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要问题。中国癌症中心数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23． 91%［1］。而近年来抗肿瘤药物研发快速进展，越来越多的药物应用于各种癌症患者靶向治疗，如贝伐珠单抗、利妥昔单抗、伊马替尼，为这类患者临床疗效提高和生存质量改善带来质的飞跃。但是，抗肿瘤药物所致的药源性高血压容易被忽视，如果不引起注意或处理不当，就会产生严重后果。
1 接受贝伐珠单抗治疗患者血压管理的重要性
临床上，贝伐珠单抗作为临床常用的抗肿瘤药物，广泛用于治疗转移性直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、转移性乳腺癌以及晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。多项研究证明，使用贝伐珠单抗的患者在无进展生存率和总生存率方面有显著益处［2 － 4］。但贝伐珠单抗诱导的高血压成为一种常见的不良事件，且在早期治疗周期中更为频繁。最近一项接受贝伐单抗治疗妇科肿瘤患者发生不良事件的研究中，高血压的发生率高达 33． 8%［5］。荟萃分析( meta 分析) 表明，贝伐珠单抗增加了肿瘤患者的高血压风险［6 － 7］，而长期持续的高血压会增加脑卒中、心肌梗死等心血管事件的风险［8］。因此，血压管理对于接受贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者，显得尤为重要。
2 贝伐珠单抗导致药源性高血压可能机制
贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) 的重组人源化单克隆抗 体，可 与 VEGF 的所有同工型结合［9］。而VEGF 是一种负责内皮细胞增殖和新血管形成的蛋白质，在癌症中促进新的肿瘤血管发育。贝伐珠单抗通过与 VEGF 结合，防止其与受体相互作用而抑制血管生成，并导致新形成的微血管退化和异常肿瘤血管形成的“正常化”，降低现存血管的通透性，从而减少癌细胞氧气和营养物质供应，抑制肿瘤生长以及血管内浸润和转移。由于 VEGF 在肿瘤血管生成中的作用，其已成为癌症治疗中的重要靶点，并且已开发许多阻断 VEGF 途径的抗血管生成抑制剂［10］，贝伐珠单抗就是其中一种。
由于 VEGF 也是维持血管内皮细胞正常功能和血管内皮细胞平衡所必需的，因此阻断 VEGF 通路可导致内皮功能障碍和高血压［11］。但其具体机制尚不完全清楚，目前已经提出几种可能的理论［12］( 见图 1) :
① 正常情况下，VEGF 与其内皮细胞上的受体结合，导致内皮一氧化氮合酶磷酸化和一氧化氮的产生，一氧化氮扩散到相邻的血管平滑肌细胞，导致血管扩张，VEGF 被抑制时，一氧化氮产生减少。② VEGF 参与其他血管扩张剂如前列抑素的产生，阻断 VEGF 导致这些血管扩张剂缺乏，血管收缩因子如内皮素-1 占优势，并最终升高血压。③ 当 VEGF 受到抑制时可能发生的毛细血管床密度降低，导致外周血管阻力增加。④ VEGF 功能受到抑制，引起肾脏中一氧化氮的减少，导致钠潴留和细胞外液增加。
2019《接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》发布的背景及其解读目前国际上已发布多个高血压指南或规范，然而针对贝伐珠单抗等抗肿瘤药物诱导的高血压管理指南仍属空白。肿瘤科医生对于高血压管理显然没有专科医生经验丰富，临床上又缺乏可供参考的具体指导，并且此类特殊人群的血压管理不同于一般人群，应更加引起重视。鉴于此，英国多个学科的多名专家，对使用贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者的血压管理形成共识，在“British Journal of Cancer”杂志上发表《接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》( 以下简称《专家共识》) ［13］，主要是为医生针对靶向肿瘤药物治疗的血压管理，提供有效的指导。需要说明的是，《专家共识》聚焦使用贝伐珠单抗的卵巢癌和宫颈癌患者的血压管理。但由于其导致药源性高血压的机制相同，该共识也适用于其他同类型抗肿瘤药物诱导高血压的血压管理，还可外推到使用同类药物治疗的其他类型肿瘤患者。《专家共识》主要从贝伐珠单抗的使用前、中、后 3 个阶段，阐述此类患者血压管理的要点。对还未应用贝伐珠单抗治疗患者提出使用门槛，对贝伐珠单抗使用期间患者根据血压波动情况提出药物调整方案。另外，对于结束贝伐珠单抗疗程患者的注意事项和随访要求，也给予阐明。
3． 1 未使用贝伐珠单抗治疗前的血压管理所有未使用贝伐珠单抗的肿瘤患者，在用药前应进 行 血 压 测 量 ( 见 图 2 ) 。① 若 诊 室 血 压 ＜160 /100 mmHg，24 h 动态血压监测( ambulatory blood pressure monitoring，ABPM) 或家庭血压监测( home blood pressure monitoring，HBPM) ＜ 150 /95 mmHg患者可以使用贝伐珠单抗，并且既往未服用降压药的患者，也不需要接受降压药物治疗。需注意的是，由于部分患者可能存在白大衣高血压，当诊室血压和ABPM/HBPM 不同时满足条件时，以 ABPM/HBPM为准。② 若诊室血压≥160 /100 mmHg，则建议推迟使用贝伐珠单抗治疗，尽快安排 ABPM/HBPM。若ABPM/HBPM ＜ 150 /95 mmHg，则可以开始使用贝伐珠单抗治疗。若ABPM/HBPM≥150 /95 mmHg，应先药物控制血压，至少 2 周后重新评估初次服用降压药物的患者，推荐首选氨氯地平5 mg /d 治疗; 血压仍未达标则按图 3 的顺序进行降压推荐，每增加一种药物需至少 2 周后重新测量血压进行评估。对原先已经接受降压治疗的患者，则按 NICE 指南［14］加强治疗。
3． 2 使用贝伐珠单抗治疗期间的血压管理尽管使用贝伐珠单抗治疗之前已经评估患者血压情况，但由于药物作用可使血压进一步升高或反跳。因此，肿瘤患者每次使用贝伐珠单抗之前，仍然建议再次评估患者血压，及时根据患者情况调整贝伐珠单抗治疗方案( 见图 4) 。
若诊室血压 ＜ 160 /100 mmHg，其治疗方案不变，鼓励患者行 HBPM 监测血压情况。
② 若诊室血压≥160 /100 mmHg，或与使用贝伐珠单抗之前相比，收缩压增加≥20 mmHg 或舒张压增加≥10 mmHg，建议先暂停贝伐珠单抗的使用，并尽快行 ABPM/HBPM 检测评估。若 ABPM/HBPM＜ 150 /95 mmHg，则下次复诊时可继续使用贝伐珠单抗。若 ABPM/HBPM≥150 /95 mmHg，则需通过药物控制血压，至少 2 周后再次评估决定是否使用贝伐 珠 单 抗。总 之，当 诊 室 血 压≥160 /100 mmHg( ABPM/HBPM≥150 /95 mmHg) 时，要先暂停使用贝伐珠单抗，对患者进行降压药物干预，只有当诊室血压 ＜ 160 /100 mmHg ( ABPM/HBPM ＜ 150 /95 mmHg)时，才可重新启动贝伐珠单抗的治疗。
③ 若诊室血压≥180 /110 mmHg，建议暂停使用贝伐珠单抗，并通过降压药物来控制血压，至少2 周后行 ABPM /HBPM 再次评估。当诊室血压 ＜160 /100 mmHg，和/或 ABPM/HBPM ＜ 150 /95 mmHg时，可以重新启动贝伐珠单抗的治疗。如果诊室血压与 ABPM/HBPM 之间有显著差异( ＞ 20 /10 mmHg) ，则应重复 ABPM/HBPM。如果在使用超过 3 种降压药治疗后，血压仍未降至目标值以下，或者患者存在多种药物不耐受的情况，要考虑转诊至高血压专科医生进一步诊治。
④ 对于出现异常增高血压的患者，如收缩压≥220 mmHg，则应检查其是否有重要器官功能恶化的证据，并排除高血压危象。如果患者无器官功能失代偿的情况，建议先控制血压为主，首选服用氨氯地平 5 mg /d，并在 2 周内重新评估。一旦发现有器官功能失代偿的情况，发展为恶性高血压、高血压危象或高血压脑病的患者，应永久停用贝伐珠单抗，并安排紧急转诊，或联系专科住院治疗。
3． 3 使用贝伐珠单抗治疗结束后血压管理由于贝伐珠单抗的升血压作用，对于服用降压药的患者在治疗期间血压可能正常，一旦靶向药物治疗的疗程结束，可能会出现低血压的情况，故建议使用贝伐珠单抗治疗期间，降压方案发生变化的患者，在停止贝伐珠单抗后 4 周内随访，注意多次测量血压，重新评估降压方案，决定是否需减少或停用降压药物。待患者血压平稳后，建议每年监测血压。
一般人群的血压治疗目标值是 ＜ 140 /90 mmHg。但对于使用贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者来说，可适当放宽标准，只要血压 ＜ 160 /100 mmHg，均可不进行额外的干预。但是，血压 ＜ 140 /90 mmHg 仍然是最佳目标值。另外，血压≥140 /90 mmHg 并不是使用贝伐珠单抗的禁忌证，只有出现中度以上高血压( 即血压≥160 /100 mmHg 时) ，才推迟或暂停贝伐珠单抗的使用。在使用贝伐珠单抗治疗期间，只要不出现器官功能损害或衰竭情况，血压升高不是永久停用贝伐珠单抗的指征。相反，一旦出现恶性高血压、高血压危象以及靶器官损害，则永久停用贝伐珠单抗，即使患者后期的血压控制稳定，也不能再次使用。在贝伐珠单抗疗程结束后，还应密切关注血压监测，防止低血压的发生。
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2019 英国《专家共识》的启示《专家共识》对于初诊高血压患者，建议降压药物首选氨氯地平，因为该药的半衰期长、药效谷/峰比值高、降压平稳、血压波动小。氨氯地平通过阻断血管平滑肌细胞上的钙通道，从而发挥扩张血管、降低血压作用。临床也可使用其他二氢吡啶类钙拮抗剂。总之，选择降压药物应根据临床具体情况分析，严格把握药物适应证和禁忌证，而不能一味按图索骥。
当然，《专家共识》提出针对接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者的血压管理，是基于英国患者情况制定的。目前，国内尚无相关抗肿瘤药物导致高血压的指南或专家共识，本《专家共识》对我国患者可能存在国情和种族差异。我国是人口大国，肿瘤疾病负担重，近期首个国产的贝伐珠单抗已上市
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