微刺激联合 GnＲH 拮抗剂方案 IVF-ET 用于子宫内膜癌患者保守治疗后活产 1 例

患者，29 岁，因子宫内膜癌保守治疗 1 年，未避孕未孕 1+年，于 2014 年 2 月 12 日至四川大学华西第二医院要求行体外受精－胚胎移植( IVF-ET) 助孕。患者于 2013 年 1 月本院常规彩超检查提示“子宫内膜回声不均”，遂进行宫腔镜检查，子宫内膜组织学检查结果示“子宫内膜复杂性增生及非典型增生伴灶性癌变”，给予患者口服醋酸甲地孕酮分散片 ( 宜利治) 160 mg 每日 1 次，共 3 月。2013 年 7 月再次行宫腔镜检查及诊刮，病理检查结果示“灶性区域呈单纯性增生改变”，再次予以醋酸甲地孕酮分散片治疗 3 月。2013 年 11 月行“宫腔镜下多处活检术”，病理检查结果示“子宫内膜间质蜕膜样变，腺体呈不同程度的萎缩改变”。2014 年 1 月 16 日诊断为继发不孕，右侧输卵管阻塞。患者 G1P0，月经周期 32～ 34 天，经期 5～6 天，经量正常，既往史及家族史无特殊。

在月经第 3 天 B 超检查监测基础卵泡: 双侧卵巢各可见8～ 10 个窦状卵泡，其余检查未见明显异常。自然周期监测卵泡发育 1 周期，无优势卵泡生长。患者要求尽快 IVF 助孕，经充分告知患者相关风险及知情同意后，确定应用来曲唑( 芙瑞) 微刺激联合促性腺激素释放激素( GnＲH) 拮抗剂方案进行IVF-ET 助孕。月经周期第 3 天，检测雌二醇( E2 ) 80. 45 pmol/L，黄体生成素( LH) 4. 9 U/L，卵泡刺激素( FSH) 5. 9 U/L。周期第 3～ 7 天予来曲唑 2. 5 mg 每日 1 次口服，周期第 10 天，共有2 个发育卵泡，加尿促性素( HMG，乐宝得) 150 U 每日 1 次肌内注射。周 期 第 11 天，优 势 卵 泡 直 径 达14 mm，测 血 清 E2 364. 75 pmol /L，孕 酮 ( P ) 0. 636 nmol /L，LH 10. 7 U/L，予 以GnＲH拮抗剂西曲瑞克( 思则凯) 0. 25 mg 每日 1 次，皮下注射。周期第 13 天，优势卵泡直径达 17 mm，内膜 8 mm( A 型) 。查血 E2 426. 12 pmol /L，P 0. 636 nmol /L，LH 7. 6 U/L。即停用HMG 及西曲瑞克，予以绒促性素( HCG) 8000 U 肌内注射。36小时后行阴道超声引导下取卵术，获得一枚成熟卵母细胞，行常规 IVF，取卵后第 3 天，移植一枚 8 细胞Ⅱ级胚胎。取卵日起予黄体酮每日 80 mg 肌内注射行黄体支持。胚胎移植术后第 14天血 β-HCG 986 U/L。胚胎移植后 35 天超声检查宫腔内探及一个孕囊，内见胎芽及原始心管搏动，确诊为临床妊娠。黄体酮支持至孕 10 周停止。患者孕期顺利，于孕 38+4 周剖宫产一健康男婴，随访至今，生长发育正常。患者产后于妇科肿瘤门诊随访。因产后 9 月再次 B 超检查提示“宫腔内不均质回声”入本院妇科。行子宫全切术，术中见子宫正常大小，宫腔内子宫后壁可见 2 个直径 1 cm 的息肉样突起，术中取活检送冰冻病理检查，提示为“内膜样腺癌”，征求家属同意，遂行全子宫及双侧输卵管切除术。术后剖视子宫，未见明显子宫肌壁浸润。术后病理诊断“子宫内膜灶性癌变( 高分化内膜样腺癌)Ⅰ期”。术后定期复查至今无异常。

2 讨 论

子宫内膜癌主要见于绝经后妇女，近年 40 岁以下子宫内膜癌患者的比例有升高趋势，在所有诊断子宫内膜癌病例中约占 2% ～ 14%。对于要求保留生育功能、分化好的早期子宫内膜癌的部分年轻患者，采用大剂量孕激素保守治疗，常用的有口服孕激素和( 或) 安置左炔诺孕酮宫内节育器，被认为是一种有效、可行的治疗选择［1～ 8］。子宫内膜癌经孕激素治疗后仍有复发风险，因此对于这部分有生育要求的患者，一般主张治疗后尽早怀孕，其中部分患者需要接受 IVF 助孕。近年临床已有早期子宫内膜癌孕激素保守治疗后的不孕患者通过 IVF-ET 助孕后活产的病例报道［1，3～ 7］。现有报道中，多采用常规控制性促排卵( controlled ovarian stimulation，COS)方案周期治疗。IVF 常规 COS 方案超剂量使用促排卵药物导致雌激素水平增高是否会刺激隐匿的肿瘤细胞生长、促进复发，一直是子宫内膜癌患者保留生育功能治疗后应用 IVF 助孕时医生和患者顾虑的问题。

微刺激( mild /minimal stimulation) 方案最初是为了避免促排卵后发生卵巢过度刺激综合征( OHSS) 而设计的一类方案，目的是希望获得更接近生理状态的卵巢反应，以此改善卵母细胞质量。与常规 COS 方案比较，促排卵药物的用量更少，雌激素水平更低。鉴于子宫内膜癌的雌激素敏感性质，为尽量避免卵巢刺激、减少雌激素暴露，对本例子宫内膜癌保守治疗后患者，我们确定采用微刺激方案促排卵。并且，不采用常规 COS方案中 GnＲH 激动剂进行降调节、从而避免常规 GnＲH 激动剂的激发作用( flare-up) 效应导致的多个卵泡发育。在目前用于促排卵的药物中，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑可通过抑制雄烯二酮和睾酮向雌激素的转化而减少雌激素合成，从而降低雌激素的负反馈作用、刺激内源性促性腺激素的分泌，可刺激卵巢但不引起雌激素水平的显著增高［8］。因此我们选用来曲唑进行微刺激，在卵泡生长中后期，加低剂量 HMG 进一步促进卵泡生长。在主导卵泡直径达 14 mm 时加用 GnＲH 拮抗剂，有效抑制早发 LH 峰，获优质胚胎 1 枚。此外，取卵后的激素补充中，仅补充孕激素，避免使用雌激素。治疗期监测血清雌二醇，均处于相对较低水平，最终获得满意妊娠结局。子宫内膜癌患者经孕激素治疗后通过来曲唑微刺激联合 GnＲH 拮抗剂方案进行 IVF 新鲜胚胎移植获妊娠成功，国内外目前少见相同报道。

由于子宫内膜癌保守治疗后仍有复发风险，对于保守治疗后成功生育的患者，通常施行全子宫及双侧输卵管切除。本例患者产后严密随访，至产后 9 月时行全子宫及双侧输卵管切除术，病理检查结果“子宫内膜灶性癌变( 高分化内膜样腺癌) ”，术后随访至今无异常。本例患者的妊娠成功为有生育要求、病变轻的子宫内膜癌不孕患者的 IVF 助孕治疗提供了一种新的促排卵方案选择。