卵巢不敏感综合征患者来曲唑联合 HMG 促排卵成功一例

卵巢不敏感综合征( insensitive ovary syndrome)又称 卵 巢 抵 抗 综 合 征 (ＲOS) 或 Savage 综合征，是一种内源性促性腺激素水平高，雌激素水平偏低，却有正常卵巢储备的一种疾病，患者多对外源性促性腺激素呈低反应。ＲOS患者临床上一般较少见，一直被认为是卵巢早衰的亚型或特异性卵巢早衰，占高促性腺激素性闭经患者的 11% ～ 20%［1］。本病发病率低，临床上对其发病机制和治疗方法的研究尚不明确，少见治疗成功的案例报道，研究本病有效的促排卵方法对于该类不孕患者具有重要的临床意义。本 文 介 绍 一 例ＲOS 患者，排除输卵管因素后，经过数个周期的雌孕激素替代治疗、HMG 促排卵治疗及降调节后控制性超促排卵治疗后，均无优势卵泡发育，最终使用来曲唑联合 HMG 促排卵，有卵泡生长达优势并成功排卵的病例。本文结合该病例复习相关文献，旨在探讨该类疾病可能的发病机制并寻求其可能有效的治疗方法，以期对临床有所指导。

一、病例摘要

1. 临床诊断:

患者，女，年龄 29 岁，原发性不孕 3 年，平素月经不规律，周期 30 ～ 180 d。因月经不规律曾行激素替代治疗及口服避孕药数个周期调理月经，停药后月经仍不能自行来潮。2014 年 9 月因原发性不孕症于本中心就诊。妇科检查: 阴毛稀少，小阴唇略显苍白，窥器进入困难，阴道内分泌物量少，宫颈短小，子宫偏小。影像学检查: B 超示子宫卵巢偏小，双侧卵巢内探及 5 ～ 6 枚小卵泡，无优势卵泡。实验室检查: AMH 4. 37 ng /ml，FSH 21. 83 U/L，LH 14. 08 U/L， E2 12 pg /ml，PＲL 28. 22 ng /ml，T 0. 26 ng /ml，TSH 0. 29 mIU/L。外周染色体检查: 46，XX。子宫输卵管造影提示双侧输卵管通畅。配偶年龄 29 岁，无抽烟饮酒等不良嗜好，采用 WHO 第 5 版标准评估男方精液参数在正常参考值范围内，染色体检查: 46，XY。女方初步诊断为: 原发性不孕; 卵巢不敏感综合征。

2. 治疗周期

( 1) 2014 年 10 月 4 日—2014 年 11 月 20 日: 患者于 2014 年 10 月于本中心行促排卵治疗，于月经期第 5 天起肌注 HMG( 75U，上海丽珠制药有限公司) 150 U，每隔 3 天加量 75 U，起初 B 超监测无卵泡反应，HMG 加量至 450 U 时，B 超下发现有卵泡发育，维持 HMG 450 U 剂量，卵泡继续发育至直径达 13. 5 mm 时，继续监测发现卵泡停止发育，肌注 HCG( 2 000 U，上海丽珠制药有限公司) 10 000 U，指导患者同房未孕。

( 2) 2014 年 11 月 21 日—2017 年 3 月 24 日: 促排卵失败后，患者间断进行雌孕激素替代治疗保持月经 2 ～ 3 月一行。于 2015 年 5 月行 PPD 试验，结果为强阳性，住院治疗三月后，复行输卵管造影，提示子宫腔偏小，右侧输卵管积水，弥散局限，左侧输卵管显影，弥散可。以输卵管因素、排卵障碍为指征对其行 IVF-ET，拟定拮抗剂方案。促排卵前口服短效避孕药优思明( 屈螺酮 3 mg 和炔雌醇 0. 03 mg，拜耳医药保健有限公司) 一周期，停药后月经来潮第三天( Gn 启动日) 血清性激素示: FSH 17. 17 U/L，LH 8. 85 U/L，E2 13 pg /ml，贺美奇( 75U，辉凌( 德国) 制药有限公司) 、HMG、珍怡( 4IU，上海联合赛尔生物工程有限公司) 与补佳乐( 戊酸雌二醇 1 mg，拜耳医药保健有限公司) 联合应用。HMG 225 U 启动，隔 4 天加量 75 U，贺美其每日用量 150 U，珍怡 每日 4 U，补佳乐每日 1 mg，共用药 12 d，HMG 总量 3600 U，贺美其总量 1800 U。Gn 第 4、8、12 天 E2水 平分别为 42、54、70 pg /ml，B 超示双侧卵巢内最大卵泡直径为 6 mm，无优势卵泡发育。后拟采用拮抗 剂方案，卵泡期 HMG 450 U 联合克罗米芬 150 mg 用药 12 d，用药第 4、8、12 天 E2水平分别为 100、60、123 pg /ml，B 超示仍无优势卵泡发育，放弃本周期。

（3) 2017 年 3 月 24 日—2017 年 6 月 7 日: 鉴于上一促排卵周期无优势卵泡发育，本周期采用长效长方案。于月经第 4 天注射贝依( 注射用醋酸亮丙瑞林微球 3. 75 mg，丽珠制药有限公司) 1. 2 mg，月经 第 32 天( Gn 启动日) 血清性激素示: FSH 4. 34 U/L， LH 1. 92 U/L，E2 11 pg /ml，果纳芬( r-FSH75U，瑞士雪兰诺公司) 与 HMG 联合应用，果纳芬 75 U 启动， HMG 225 U 启动，Gn 用药共 18 d，总量 7275 U，其中果纳芬 2 175 U，HMG 5 100 U。Gn 用药第 6、12、18 天 E2水平分别为 28、65、110 pg /ml，双侧卵巢内最大卵泡直径为 5 mm，无优势卵泡发育，故放弃本周期。

( 4) 2017 年 6 月 8 日—2017 年 12 月: 由于反复促排卵失败，认为可能是由于患者对 Gn 敏感性低所导致，故不再单纯使用大剂量 Gn 促排卵。考虑到来曲唑在外周的作用［2］，在进行 3 个周期的激素替代治疗后，进行新周期促排卵治疗。于月经来潮第 4 天，患者于外院监测血清性激素水平示: FSH21. 66 U/L，LH 13. 75 U/L，E2 19 pg /ml。于月经期第 9 天前来就诊，根据患者以往病史，Gn 的启动时间并不会影响卵泡的生长情况，故给予患者用药来曲唑 7. 5 mg 联合 HMG 225 U 促排，定期监测卵泡发育情况，发现左卵巢有卵泡生长，于用药第 17 天时血清性激素水平示: LH 34. 22 U/L，E2 21 pg /ml，P 1. 69 ng /ml，B 超示: 左侧卵巢卵泡最大直径 17 mm，右侧卵巢无优势卵泡发育。此时，E2 水平仍很低，但 LH 和 P 水平已高于基础值。考虑到来曲唑会抑制雌激素的生成，E2 水平不能真实反映卵泡发育情况，故仅根据 LH 和 P 的水平决定当日注射 HCG 20 000 U 并嘱患者当天及隔日同房，3 d 后检测 B超显示卵泡排出。嘱其 2 周后自测尿 HCG 并根据具体情况复诊。患者久未复诊，后电话随访得知患者成功妊娠并于当地医院行保胎治疗。于 停 经60 天时 B 超示: 早孕( 符合 7 + 1 孕周) ，胎心搏动131 次/分，律整。后续随访胎儿发育正常，实际妊娠天数与停经天数相差 ± 13 d。

二、讨论

Jones 和 Ｒuehsen ［3］1967 年首先发现并报道了卵巢不敏感综合征 ( resistance ovary syndrome，ＲOS) ，该类患者具有卵巢功能衰退的血清值表现 ( 高促性腺激素、低雌激素水平) 但却具有正常的卵巢储备( 正常的 AMH 和抑制素 B 水平及正常的始基卵泡数) 。ＲOS 的机制是促性腺激素不能有效作用于卵泡而使卵泡不能正常发育，停滞于休止状态。使用有效的促排卵方法使患者获得优势卵泡，是治疗该病的根本所在。目前文献报道针对有生育诉求的 ＲOS 患者的治疗方法有控制性超促排卵( COH) ［4］、卵巢雌激素局部治疗［5］、未成熟卵母细胞体外培养( IVM) ［6］、生长激素联合促排卵治疗［7］等，这些治疗方法虽有部分治疗成功的案例，但成功率低且花费大，尚不能作为 ＲOS 患者治疗方法的首选，这也使得我们寻求更简便更有效的治疗方法。此类患者促排成功的关键是 Gn 能够有效作用于卵巢发挥促进卵泡生长的作用。该患者在反复单纯使用大剂量 Gn 或完全降调节后使用大剂量 Gn 促排卵，均无优势卵泡发育，说明患者并非单纯 Gn 缺乏所导致的排卵障碍，可能是由于该患者卵巢表面 Gn 受体的缺乏或部分促进卵泡发育的细胞因子的缺失所导致。在对该类患者进行促排卵时，应考虑到患者的这一特点，不应单纯使用大剂量 Gn，而应使用药物增加患者对 Gn 的敏感性。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，它的外周性作用是其诱导ＲOS 患者促排卵成功的关键。在外周，来曲唑通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子Ⅰ及其他自分泌和旁分泌因子的表达，提高卵巢对促性腺激素的反应性［2］。联合应用 HMG 可以使其发挥最大的作用， 同时也可以减少 HMG 的用量，在有效促排卵的同时减少费用。但在用药时，值得我们注意的是，来曲唑能抑制雌激素的生成，故在决定 HCG 用药时间时应以 B 超下卵泡的大小以及血清 LH、P 来确定。制定恰当的促排卵方案，选择正确的促排卵药物是 ＲOS 患者卵泡发育的关键。对于 ＲOS 的患者，在促排卵过程中，应用来曲唑联合 HMG 可能是目前相对快捷并有效的方法。由于该类患者卵泡不能自行发育，故来曲唑和 HMG 的用药时间不必受月经时间的拘泥。来曲唑使用剂量通常高于正常促排卵剂量，一般起始剂量为 7. 5 mg; HMG 的起始剂量一般为 225 U，连续使用直至出现优势卵泡发育。相对于 ＲOS 的其他治疗方法，如未成熟卵母细胞体外培养( IVM) ［6］、控制性超速排卵( COH) ［4］等，花费低，成功率高，是针对有生育要求的 ＲOS 患者的有效方法。但具体的临床应用效果，仍需进一步观察。