ＩＨＨ 患者多次诱导排卵获单胎活产１例

女性低促性腺激素性腺功能低下（ＨＨ）是由下丘脑分泌促性腺激素释放激素或垂体分泌促性腺激素缺乏或不足引起，临床表现为原发性闭经，女性第二性征缺如，嗅觉减退或丧失，但女性内生殖器分化正常。

特发性低 促 性 腺 激 素 性 腺 功 能 低 下（ＩＨＨ）属于下丘脑原发性器质性病变，在临床上较为罕见。对 有 生 育 要 求 的ＩＨＨ 患 者，通 过 诱 导 排 卵可使之妊娠。遵义医学院附属医院生殖中心收治１例ＩＨＨ 患者，对其多次诱导排卵后妊娠并顺利分娩一健康男婴，现报道如下。

1、临床资料

患者，女性，３８岁，一直未自然行经，于１７岁起间断依赖人工周期行经至今。２５岁结婚，婚后夫妻关系和 谐，性生活正常，未避孕未孕。３５岁（２００９年５月）因“原 发 性 不 孕，低促性腺激素性闭经”首次就诊于我院。首诊前３月未行激素替代治疗，来院后仔细询问病史，患者否认颅脑、盆腔外伤及手术史，否认体重骤变及内科疾病病史，工作及生活环境无特殊，嗅觉正常。体格检查示神清，智力正常，身高１６２ｃｍ，体重５２ｋｇ，乳房扁平；外阴幼稚型，有少量阴毛，小阴唇发育幼稚，阴道畅，粘膜皱襞消失，菲薄，稍充血，宫颈小，光滑，子宫后位，偏小，双附件无明显异常。性 激 素：卵泡 刺 激 素 （ＦＳＨ）０．５ ｍＩＵ／ｍＬ，黄 体 生 成 素（ＬＨ）０．３ｍＩＵ／ｍＬ，泌乳素（ＰＲＬ）９２．６ｍＩＵ／Ｌ，雌二醇（Ｅ２）＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ，睾酮（Ｔ）０．７ｎｍｏｌ／Ｌ。 甲状腺功能检查正常。垂体兴奋试验提示垂体有反应。染色体核型：４６，ＸＸ。阴道 Ｂ超示：子宫后位，大小约３０ｍｍ×２６ｍｍ×２９ｍｍ，子宫内膜呈线状，右卵巢大小为１８ｍｍ×１７ｍｍ，左卵巢大小为２４ｍｍ×１１ｍｍ，未见明显卵泡。垂体 ＭＲＩ检查无明显异常。根据促性腺激 素 水 平 分 类［１］，诊断为低促性腺激素性闭经、幼稚子宫。

２、治疗经过及结果

因患者有生育要求，故明确诊断后予激素替代治疗行经，月经 干 净 后 第３ｄ行子宫输卵管碘油造影，结果示双侧输卵管通畅。次月月经首日行子宫内膜活检，术中探宫腔深６ｃｍ，感宫腔狭窄，术 后 病 理 结 果 示 月 经 期 及 增 生 早 期 宫 内 膜。男方数次精液质量分析均正常。考虑患者低促性腺激素性闭经，无自然排卵且幼稚子宫，即便促排卵也难以妊娠或妊娠至足月，故与患者沟通后予规律人工周期治疗促进子宫再次发育。基本用药方案为补佳乐３片／次，２次／ｄ，共计２１ｄ为一周期，周 期 后 １０ｄ 加 用 黄 体 酮 胶 囊 １００ ｍｇ／次，２次／ｄ。人工周期治疗共计使用６个月经周期，期间定期监 测 内 分 泌 激 素 水 平、子 宫 大 小（阴 道 Ｂ超监测）及肝肾 功 能。结 果 行 经 第３ｄ雌激素均高于１００ｐｍｏｌ／Ｌ，肝肾功能正常，子宫各条径线均逐步增大。末次人工周期月经干净后第３ｄＢ超提示子宫大小约４５ｍｍ×３７ｍｍ×３５ｍｍ，宫腔镜检查示子宫深７ｃｍ，宫腔形态正常，容积正常，无明显狭窄，考虑可满足妊娠。于次月行促排卵＋夫精人工授精助孕（ＡＩＨ）治疗。基本用药 方 案 为：行 经 第５ｄ予 尿 促 性 腺 激素（ＨＭＧ，丽珠集团）１５０Ｕ／ｄ肌 注，定期监测卵泡生长及激素变化，共计３枚卵泡生长发育，待优势卵泡直径大于１８ｍｍ 后予绒促性素（ＨＣＧ，丽珠集团）１００００Ｕ 肌 注 促 进 卵 泡 成 熟 及 排 卵，次日行 ＡＩＨ 一 次，第 ２ｄＢ 超 提 示 优 势 卵 泡 已排，再次行 ＡＩＨ 一次。术后予黄体酮４０ｍｇ／ｄ肌注行黄体支持，１４ｄ后查尿 ＨＣＧ（－），２ｄ后行经。其后连续５周期行促排卵＋ＡＩＨ 助孕，方案基本同前，每周期均有１～３枚卵泡生长并排卵，但均未能妊娠。

患者生 育 要 求 强 烈，６周 期 ＡＩＨ 未 孕，故 于患者３６岁（２０１０年１２月）开 始 行 第 一 周 期 体 外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）助 孕 治 疗，由 于 患 者 为低促性腺激素性功能低下，故不予降调节治疗而给予拮抗剂治疗方案。于人工周期行经第２ｄ予ＨＭＧ（丽珠集团）１５０Ｕ／ｄ及重组人促卵泡素（果纳芬，雪兰诺）７５ＩＵ／ｄ诱 导 卵 泡 生 长，用 药 期 间超声监测卵泡发育，根据卵泡体积、激素水平调整促排卵方案，期间未出现 ＬＨ 高峰，未使用促性腺激素释 放 激 素 拮 抗 剂。最 终 该 周 期 用 药 １３ｄ，ＨＭＧ３３支，果纳芬６支，共计４枚 直 径 大 于１４ｍｍ 卵泡发育，待２枚优势卵泡直径大于１８ｍｍ后当晚２２：００予重组绒促性素（艾泽，雪兰诺）２５０ｕｇ注射诱导卵泡成熟，注 射 后 ３６ｈ 行 取 卵 术。 共获卵４枚，常规ＩＶＦ受精４枚，可用胚胎２枚，均为优 质 胚 胎，移 植 胚 胎２枚，术后常规黄体支持，移植后２ Ｗ，查尿 ＨＣＧ（－）。２０１１年３月，患者行第二周期ＩＶＦ－ＥＴ 助 孕 治 疗，促 排 卵 方 案 同前，共获卵３枚，受精２枚，可用胚胎２枚，均为优质胚胎，移植胚胎２枚，未孕。

２０１１年６月，患者行第三周期ＩＶＦ－ＥＴ 助孕 治疗，因既往促排卵周期中卵泡生长数目少，获卵数小于５枚，为适当增加卵泡生长数目及获卵数，本周期改促排卵方案为 ＨＭＧ 起始３００Ｕ／ｄ，监测方法及指标同前，最终有６枚大于１４ｍｍ 优势卵泡发育。待最大２枚优势卵泡大于１８ｍｍ 后予绒促性素（ＨＣＧ，丽珠集团）５０００Ｕ 肌注，常规时间取卵，共获卵５枚，受精５个，可用胚胎５个，优质胚胎４枚，移植胚胎３枚，均为优质胚胎，术后常规黄体支持。移植后２ Ｗ 查血 ＨＣＧ３４６ｍＩＵ／ｍＬ。移植 后 第４５ｄ患 者 遵 医 嘱 返 院，自 诉 轻 微腹胀，无腹痛、恶心、呕吐、胸闷、心悸、气促，大小便正常。查体示心肺未见明显异常，腹微隆，无压痛、反 跳 痛 及 肌 紧 张，移 动 性 浊 音 阴 性。Ｂ 超 显示，宫内单胎，胚胎存活；双卵巢增大，并见多个囊性改变，最大约３０ｍｍ×２６ｍｍ，子宫直肠凹见液性暗区３３ｍｍ，胸腔内未见积液。根据患者症状、体征及 Ｂ超检查，考虑发生轻度卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ），建议患者留院观察，嘱其卧床休息及高蛋白饮食等对症治疗，另家属按摩双下肢防止静脉血栓形 成。移 植 后６０ｄ患 者 自 觉 症 状 明显好转，无特殊不适，查体同前。复查 Ｂ超提示，宫内早孕，胚胎存活；胸腔内未见积液；双卵巢囊性改变，但较前缩小。考虑 ＯＨＳＳ病情已控制良好。２０１２年２月，孕３９＋２ Ｗ 时剖宫产男婴，体重３６５０ｇ，无新生儿畸形，现母子健康

讨 论

正常女性月经周期的维系，主要依赖 于 下 丘脑－垂体－卵巢轴（Ｈ－Ｐ－Ｏ）之间复杂的相互作用 及生殖道的通畅，而 Ｈ－Ｐ－Ｏ功能的紊乱或生殖道的异常将会导致月经紊乱甚至闭经［２－３］。相关文献报道，ＩＨＨ 女性发病率大约为１／５万［４］。此类患 者 的 主 要 临 床 表 现 为 雌 激 素（Ｅ２）水平低下，第二性征欠缺，垂体兴奋试验为阳性。通过对该患者的治疗及观察，可以用人工周期激素补充治疗来诱导青春期的变化。而对于有生育要求的不孕患者，可预先补充一定量的外源性雌激素或人工周期２～３个月后，再用促排卵药物（外源性促性腺激素，Ｇｎ）诱导排卵使之妊娠，该患者在行 ＡＩＨ 助孕治疗前，曾行人工周期６个月。用 Ｇｎ治疗低促性腺激素性闭经的不孕患者，国内外报道排卵率可达７０％以上，妊娠率达２３％～４２％。ＯＨＳＳ主要是在应用 Ｇｎ诱发排卵治疗时发生的一种较为常见并发症，其多出现于使用人绒促性 素（ＨＣＧ）后，发 生 率 大 约 ５％ ～１０％，重 度 ＯＨＳＳ发生率约０．５％～５％［５］。对于低促性腺激素性闭经患者，因 其 内 源 性 雌 激 素 水 平 低，对 Ｇｎ治疗的反应相对不敏感，理论上认为该类患者不易发生 ＯＨＳＳ，即使发生，其程度多属于轻、中度。在本例患者诱导排卵治疗过程中，也曾发生 了 轻 度ＯＨＳＳ。所以，在应用 Ｇｎ诱发排卵治疗过程中，我们应密切观察患者的生命体征及对药物的反应性，警惕 ＯＨＳＳ的发生及向重度发展。多数ＩＨＨ