12.激素替代疗法
这一章着重于POI女性的性激素治疗，激素替代疗法(HRT)。本章对POI妇女使用HRT的适应症进行了总结，每一个适应症都在之前的章节中详细描述过(第5-11章)。首先概述了HRT在患有原发性卵巢功能不全的妇女中可能产生的不良反应;然后回顾了现有制剂的选择、方案、给药途径、剂量和建议的治疗时间;最后着重阐述原发性卵巢功能不全人群内的特殊适应症和高危POI人群。
12.1激素替代疗法的适应症
血管舒缩性症状
血管舒缩症状的发生是POI妇女使用激素替代疗法(HRT)的主要原因。来自医源性POI女性研究的数据支持使用激素替代疗法缓解血管舒缩症状(Absolom，et al.，2008年)。一项针对31名化疗导致POI的女性的研究，调查了HRT在那些愿意服用性激素药物的女性中的作用(15/31)(Piccioni，et al.,2004)。与未服用激素替代疗法的患者相比，这组患者潮热、失眠、心理和情绪变化显著减少(均改善66%)。另一个164名女性预防性双侧输卵管卵巢切除术后的回顾性队列研究表明，87名女性使用激素替代疗法(任何类型)与不使用激素替代疗法女性相比潮热和盗汗的患病率显著降低，(潮热(20vs.41%)，盗汗(25%vs.39%)(Madalinska,et al.,2006)。值得注意的是，以往对自然绝经妇女使用激素替代疗法的研究表明，血管舒缩症状有明显的减少(MacLennanAlastair等，2004年)。
虽然很少有证据表明HRT对自发性POI女性的血管舒缩症状有效，但临床经验表明POI女性的血管舒缩症状对全身HRT反应迅速。因此，HRT被广泛应用于这一适应症。
预期寿命
医源性和自发性POI均与心血管疾病导致的过早死亡的风险增加有关。雌激素替代疗法可以改善这种风险，但证据的质量很差且仅有两项研究。项研究表明，45岁前未接受雌激素治疗的原发性卵巢功能不全妇女死亡率增加(Rivera et al.，2009)。第二项研究为妇女健康基础研究，表明HRT在绝经10年内对心血管疾病和死亡可能有保护作用，但不显著(Rossouwetal.，2007年)。
骨骼健康
雌激素对骨健康的益处早已被认识到，同样对自然绝经骨质丢失、矿物质密度和骨折风险有益(Ahlborgetal.,2001;Sirola，et al.,2003;Banks,et al.,2009年)。雌激素通过对成骨细胞的刺激作用和对破骨细胞分化、活性和细胞存活的抑制作用，从而对皮质骨和骨小梁转换产生重要影响(Manolagas，et al.,2013)患有POI的女性骨密度降低，且其程度与雌激素缺乏的存在、缺乏程度和持续时间有关(Bachelot，et al.，2009;Leite-Silva，et al.，2009)。患有POI的女性骨质疏松症的患病率多在8-14%之间(Bachelotetal.，2009;Popat，et al.，2009)。在一组150名患有Turer综合征的女性(平均年龄31岁)接受标准化多学科评估后，12%的人被发现患有骨质疏松症，52%的人患有骨质减少症(Freriks,et al.,2011)。大量的随机试验表明，绝经后妇女接受雌激素治疗可以提高骨密度，降低椎体和髋部骨折的风险(Wells,et al.,2002;Cauley,et al.,2003)。
HRT对POI和Turner综合征(Kodama，et al,2012)女性骨折风险的影响证据有限,但雌激素替代已被证明对POI女性的骨密度有有益的影响(Prior,etal.1997:Crofton,etal，2010)。
预防心血管疾病
患有POI的妇女内皮功能受损的风险增加(Kalantaridou,et al.，2004),冠心病早期发作(Atsma,et al.,2006),心血管疾病死亡率增加(CooperandSandler,1998;Jacobsen,et al.,1999;deKleijn,etal.,2002;Jacobsen,et al.,2003;Mondul,et al.,2005)。40岁前接受预防性双侧卵巢切除术的妇女持续地显示出其罹患心血管疾病的风险增加(Lokkegaard,et al.，2006;Rocca,et al，2006;Parker,et al.,2009;Barrett-Connor,2013).
早发性动脉粥样硬化(Clarkson，2007)、非手术相关的静脉血栓栓塞风险增加(Canonico,etal.2014)和不利的脂质谱(Knauf,et.al,2008)已被证实存在于自发性和外科性POI的女性中。目前还没有关于激素替代疗法对POI妇女心血管功能影响的随机对照试验。然而,观察性和非随机千预研究表明使用雌激素替代能降低心肌梗塞风险(Bain,et al.,1981),改善内皮功能(Kalantaridou,et al.，2004),而未增加缺血性心脏病的风险(Lokkegaard,et al.,2006)或心血管疾病的死亡率(Rivera,et al.,2009)。
生活质量
有限的证据表明，与普通人群相比，患有原发性卵巢功能不全的女性呈现出较低的心理健康水平。激素替代疗法改善生活质量的证据有限，并且表明雌激素添加或不添加睾酮均可改善某些血清雌激素水平达到了绝经前的水平的手术性绝经的妇女的总体健康状况(Kotz等，2006)。作者报道了在治疗方案中添加睾酮额外的积极作用，但这个结论在最近的RCT中没有被发现(Guerrieri,etal，2014)。后一项研究的结论是，在患有原发性卵巢功能不全的年轻女性中，用加强标准的雌激素/黄体酮加生理睾酮治疗并没有改变生活质量或自尊，对情绪的影响也很小。
由于血管舒缩性症状可能与某些POI女性的生活质量降低有关，如上所述使用HRT来缓解这些症状可能对生活质量有间接的积极影响。
性功能和泌尿生殖症状
关于改善女性原发性卵巢功能不全和性功能障碍的治疗的证据很少且商业性偏向于雄激素。适当的雌激素替代应该得到保证，因为雌激素对泌尿生殖系统的健康、性功能和性欲都很重要。
泌尿生殖系统的症状，如阴道干燥、刺激、尿频和尿失禁，与雌激素分泌不足有关，因此在患有POI的女性中普遍存在。阴道润滑剂、保湿剂和激素替代疗法(全身和局部)都可以用来治疗泌尿生殖系统的症状。如果局部症状需要治疗而全身HRT治疗是禁忌的时候，或者妇女在接受了适当剂量的HRT后仍有泌尿生殖系统症状，可以使用阴道润滑剂。局部和全身的HRT似乎对缓解泌尿生殖系统症状都有效(Nachtigall,1994;Bygdeman and Swahn,1996;Piccioni,et al.,2004;Madalinska,et al.,2006).
神经系统功能
激素治疗对POI女性认知功能影响的证据相对较弱，结论截然不同，从雌激素治疗没有效果到可能有一些效果，到没有激素治疗可能对认知障碍/痴呆风险有重大影响(Vearncombe and Pachana,2009;Hogervorst and Bandelow。同一研究小组的几项研究中报道了不同治疗方法对特纳综合症女孩的神经功能的影响。与安慰剂治疗的特纳综合症女孩(10-12岁)相比，雌激素替代治疗改善了运动速度、语言和非语言记忆以及非语言处理时间(Ross,et al.,1998,2000)。
有限的POI直接数据和间接数据表明化疗和手术性绝经对语言记忆功能的显著影响可以被雌二醇治疗逆转(Rocca,et al.，2011;Rocca,et al.，2012Hogervorst,2013).研究表明对于在绝经期开始前接受双侧输卵管卵巢切除术的妇女，50岁之前的激素治疗可能对其神经功能有益。(Sherwin,1988:Phillips and Sherwin,1992;Sherwin,1994;Hogervorst and Bandelow,2010).他的研究结果与在老年(60岁)接受激素替代疗法可能增加患痴呆和心血管疾病的风险形成对比。
POI女性HRT治疗的适应症总结表
