11.2 改善POl 神经功能的干预措施
引言
激素治疗对于任何年龄绝经后女性神经功能的影响都是一个很有争议的问题。对于老年女性(>60岁)，激素治疗的健险大于获益。在WH的一项辅助研究中，与安慰剂组相比，使用HRT治疗的绝经后女性患可疑痴呆的风险增加(HR 2.05;95%置信区间1.21-3.48)(Shumaker,et al.,2003)。然而，问题是，患有POI的年轻女性是否可以受益于雌激素治疗，以减少晚年患认知障碍和痴呆症的风险(Vearncombe and Pachana，2009;Hogervorst,2013;Henderson,2014; Rocca, et al., 2014)。
治疗倡导者指出，大量的基础科学数据表明雌激素有保护衰老大脑的倾向(即存在生物学上的合理性)(Hogervorst,et al.,2009a)，一些(但非全部)有限的观察数据显示，(手术引起的)提前绝经女性认知障碍的风险增加，在这些研究和几个小的随机对照试验中，雌激素治疗逆转了这一趋势。关键问题:POI对神经功能影响的有哪些治疗措施上的选择?
临床证据
自发性POI的激素治疗
同一研究团队的几项研究报道了不同治疗方法对Turner 综合征女孩神经功能的影响。只有一项研究直接将患有POI的女性(n=89)与患有特纳综合征(TS)的女性(n=94)和绝经前女性对照组(n=96)进行比较，她们在语言智商和社会经济地位上匹配，并且年龄相似。POI和TS女性都接受了雌激素治疗。患有 POI 的女性总体表现与对照组相似(但是没有即时口头回忆的显著降低表现)。然而，尽管进行了激素治疗，患有TS的女性在视觉空间测试、非语言记忆、情绪识别和注意力/执行功能方面表现较差(Ross,eta l.,2004)。
同一研究团队的几项研究报告了不同治疗方法对患有特纳综合征女孩神经功能的影响。雌激素替代物(炔雌醇，12.5-50ng/千克/天)与安慰剂治疗的TS女孩(10-12岁)相比，运动速度和非语言处理时间得到改善;雌激素治疗组与正常对照组相似(Ross,etal.,1998)。在语言记忆和非语言记忆上也得到了类似的结果(Ross,et al.. 2000)。
对 10-14 岁的 TS 女孩进行雄激素替代治疗，64 例 TS女孩被随机分为oxandrolone(氧雄龙)组和安慰剂组,疗程2年。与安慰剂组相比,oxandrolone(氧雄龙)治疗组在2年后的工作记忆领域得分有所改善(p<0.03)，尽管在较短的时间点没有改善(Ross,etal.,2003)。
最后，在一项关于生长激素(GH)治疗(1至7年)对TS女孩最终成人身高影响的研究中,对患者的神经认知功能作为次要结果也进行了评估。在这项研究中，生长激素治疗效果并不影响非语言神经认知功能(Ross,2005)。
总的来说，这些有限的数据表明雌激素治疗对于预防自发性POI患者的认知功能下降或认知功能低下是充分和必要的,但对于患有TS的妇女可能效果较差(尽管进行了治疗，但某些认知功能障碍可能仍然存在)。
用GnRH激动剂模拟POI
通过给予GnRH激动剂可以模拟POI或急性雌激素缺乏。
一项针对 19名患有子宫肌瘤的年轻女性(平均年龄34 岁+2岁)的 RCT研究中，在使用醋酸亮丙瑞林进行化学药物诱导绝经后，使用了低剂量结合马雌激素(conjugated equine estrogen,0.625mg)进行补充疗法。这项研究表明雌激素治疗逆转了语言记忆能力的下降(通过段落回忆进行评估，但在数字跨度或视觉记忆测试中没有发现)(Sherwin and Tulandi,1996)。其他研究报告了类似的发现(Craig,et al.,2007;Craig,et al., 2008)。
相反，Owens和其同事报告，4个月的GnRH激动剂诱导的卵巢抑制对16名无症状健康绝经前妇女的认知测试没有影响(Owens,et al..2002)。同样Schmidt和他的同事没有发现年轻女性在使用GnRH激动剂(Lupron)诱导的卵巢抑制后出现认知能力下降的证据。他们也没有发现与雌激素相关的认知测试表现改善(注意力、专心或记忆功能(语言或视觉)没有变化)(Schmidt,et al.2013)。在这个方面需要做更多的研究来建立POI模型。
卵巢切除术后POI的激素治疗
来自RCT研究的间接证据表明，与安慰剂组女性相比，手术后绝经早期的女性(40 岁左右)，使用大剂量肌肉注射的雌二醇或酮后，语言记忆和一些其他功能(抽象思维、信息处理速度)的下降得到了逆转(Sherwin,1988,1994;Hogervorst and Bandelow,2010)。这些发现与一项小型研究的结果一致，该研究显示，在大剂量肌肉注射雌二醇或睾酮后，平均多回忆10个单词(Sherwin.1988)。该团队的另一个 RCT 研究中，使用雌二醇治疗后，患者的语言记忆保持稳定，而安慰剂组中患者的语言记忆出现下降(Phillips and Sherwin,1992)。
在上述提及的认知障碍/痴呆风险的观察性研究中，雌激素治疗至50岁(Rocca,et al.,2007)或连续治疗10年,包括自然绝经年龄前后5年(Bove,et al..2014)，消除了认知障碍和痴呆的风险，这种风险在绝经年龄越早越高。在Bove 及其同事的研究中，激素的使用对认知能力下降没有显著的影响，研究中对比了“曾经使用”与“从未使用”或“持续使用”激素治疗。然而，在这项研究中，在5年的围绝经期窗口内给药时，激素的持续使用时间与整体认知能力的较缓下降相关。
在包括绝经前和绝经后接受手术的女性(没有进行单独的分析)在内的一项系统综述中，激素替代对手术导致绝经的妇女的这种有益影响并不总是被发现(Vearncombe and Pachana,2009)。然而，纳入的随机对照试验中，对激素治疗无反应的女性都超过了50岁。Rocca及其同事也描述了该组患者缺乏疗效(Rocca,et al.,2011;Rocca,etal.,2012)。由观察和基础科学数据证实的“机会之窗理论”也表明，在绝经的自然年龄之前或前后给予雌激素的效果最为有利，尤其是对绝经较早的女性。
最后，两项观察性研究报告表明，在自然绝经后十年(60岁左右)仍在使用激素治疗的手术绝经女性，其记忆功能实际上比未使用激素治疗的女性差((File,et al., 2002),n=36年龄在51-72 岁;(Kritz-Silverstein and Barrett-Connor.2002)n=885，年龄>60岁)。然而另一项针对经历双侧附件切除术(BSO)和子官切除术超过65岁的女性的小的横断面研究(n=35)显示，接受激素治疗的女性比未接受治疗的女性有更好的语言和结构能力表现(Verghese,et al., 2000)这与前面的研究结果矛盾。另一项大型研究(n=6110，n=441BSO:年龄在45 岁到 64岁之间)与前者研究结果一致，在3年的随访中，曾经经历过手术绝经的激素使用者比经历自然绝经的治疗组和未治疗组具有更好的语言流利性(一种语言记忆测试)(Szklo,etal.,1996)。本研究未给出基线数据。
因此，这些研究中的大多数表明，50岁以下的激素治疗可能对早期(手术)绝经并子宫切除术的女性的神经功能有益，并且不会增加患痴呆症的风险。年龄较大(>60岁)女性的激素治疗可能会增加患痴呆症和血管疾病的风险。
痴呆症的激素治疗
两篇Cochrane综述表明，无论是经皮雌二醇还是结合马雌激素对无呆的女性的认知能力都没有任何积极影响(Lethaby,etal.,2008;Hogervorst,et al.2009b).。然而，据报道，在患有痴呆症的女性中，这两种雌激素对认知能力都有一定短期的积极影响(长达4个月)(Hogervorst,et al., 2009b).。这些数据能否外推至POI患者，目前不得而知。
结论和思考
证据的质量相对较弱,结论存在差异，从雌激素治疗无效(Vearncombe andPachana,2009)到可能有一定效果(Hogervorst and Bandelow, 2010; Hogervorst2013)，再到未经激素治疗对认知障碍/痴呆有巨大的影响和风险。荟萃分析结论的差异可能是由于对方法差异的分析不足(Vearncombe and Pachana,2009)或选择性报告(Rocca,et al., 2011; Rocca,et al.,2012)以及用于病例对照/队列研究的不同方法，包括关于绝经年龄和随访不足的不可靠的回顾性评估。
已经存在一些前瞻性数据，一些小的短期随机对照试验显示化学和手术绝经对语言记忆功能有显著影响，这可以通过雌二醇或睾酮逆转。
明确的建议可能缺乏足够的数据，但是有限的来自两项观察性研究的和间接的关于 POI的数据提示化学和手术绝经具有严重的影响，而这种影响可以通过在50岁之前给予雌激素治疗来逆转。没有证据表明雌激素替代疗法在自然绝经年龄之前(50 岁)对脑功能有不良影响，但在自然绝经年龄之后可能不是这样。
激素治疗可能是生活方式改变的一部分，以降低与晚年年龄相关的认知障碍和痴呆症相关的血管疾病的风险，例如通过戒烟、锻炼和健康饮食来降低中年腹部脂肪、高血压、高脂血症和胰岛素抵抗的风险(Clifford,2009).。
