11.POI女性的神经功能
引言
本文将神经功能定义为客观评估的认知功能，包括记忆力，痴呆和帕金森病。卒中在第8章POI妇女血管健康已经讨论。只有很少直接针对POI与神经功能作用的研究。临床证据分为自发性POI，其包括遗传缺陷、不明原因(特发性)，医源性PO，包括卵巢切除术后和乳腺癌的后续治疗。间接证据包括应用GnRH受体激动剂治疗的POI绝经女性实验模型。
11.1POI及其对神经功能的影响
关键问题:POI对神经功能有什么影响?
临床证据
遗传性疾病与POI早期绝经
已有研究对患有特定遗传疾病的妇女的认知功能进行了评估，这类女性患POI的可能性增加。与年龄、身高、总智商和社会经济地位相匹配的对照组相比，患有特纳综合征的女性平均而言，情绪认知能力较差，视觉空间注意力、工作记忆和执行功能较低。
Fragile-X(脆性X)综合征是一种X连锁遗传病，致病基因是FMR1,导致智力低下，尤其是男性。Fra-X突变男性携带者，存在着患有脆性-X-染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)的风险,FXTAS是一种以共济失调、视觉空间问题和额叶缩小为特征的迟发性神经问题。。女性受的影响较小(Jacquemont,et al.,2007;Hagerman and Hagerman,2013),FMRl前突变的女性携带者，即有患POI风险的女性，不患有智力迟钝，与对照组相比，表现出相似的智商和认知特征(Bennetto,et al.,2001;Wittenberger,et al.,2007)。，前突变携带者和对照组相比，完全突变的女性智商、空间能力、视觉记忆和执行功能(但不是语言记忆)显著降低。与Q相匹配的对照组相比，差异较小（Bennetto，et al..2001)。
X三体(47，XXX)通常与POI和学习困难有关，例如语言及运动(张力减退)发育迟缓，以及注意力/执行力和社会情绪行为问题(Tartaglia,et al.，2010).。
两项研究发现，在患有唐氏综合征的女性中，自然绝经年龄提前与早发痴呆的风险增加独立相关。没有POI的数据。
由于这些疾病的认识障碍性发生在绝经之前，对雌激素治疗的反应明显不好，他们可能反应了是遗传异常引起，而不是机体缺乏性激素引起。
自发性特发性POI
没有直接研究自发性POI女性的神经功能的研究(没有雌激素治疗干预)。
一项横断面观察研究比较了患有POI(染色体核型正常的自发性PO,均接受HRT治疗)的女性，与智商、教育程度和年龄匹配的女性以及患有TS的女性的认知功能(Ross,et al.,2004)。总的来说，患有POI的女性在认知测试中的表现与对照组相似;只有POI女性的语言记忆功能略低，但无显著性差异。患有TS的女性，尽管明显接受了足够的雌激素治疗，但在空间/知觉技能、视觉运动整合、情感识别、视觉记忆、注意力和执行功能的测量方面相对困难。
来自观察性研究的间接证据表明，较早的自然绝经可能与痴呆症和认知障碍的风险增加有关。然而，并不是所有研究均发现绝经早的女性，或不同类型的绝经(手术或自然)是阿尔兹海默病(AD)的重要危险因素,而有些人甚至发现了相反的情况。
因此，无法找到非医源性POI的观察数据，儿童期和/或终生剥夺和/或影响认知储备和卵巢储备的遗传编程可能会混淆自然早期绝经和晚年痴呆风险之间的关联(Richards,et al.,1999;Whalley,et al.,2004;Kok,et al.,2006;Velez,et al.,2010)。
卵巢切除术后医源性POI
一些回顾性研究表明，手术绝经未经雌激素替代治疗时，帕金森病风险增加1.68倍(危险比[HR]1.68;95% CI 1.06-2.67)(Rocca,et al.,2008)，认知障碍/痴呆风险增加2倍(HR1.46;95% CI 1.13-1.90)(Rocca,et al.,2007;Phungetal.,2010:Bove，et al..2014)。这些研究均发现，手术绝经年龄越早，神经功能下降风险的越高。然而，另一项关于手术绝经(在绝经前和绝经后女性)对认识功能影响的系统综述指出，一些研究表明手术绝经对认识有不利的影响，而其它研究没有发现影响。评审人员评论说，所有关于这一主题的试验都存在重大的方法学问题(Vearncombe and Pachana,2009).。
Mayo诊所15至52年的跟踪数据显示，非恶性原因的卵巢切除术(n=1489)增加了46%的认知障碍风险(HR1.46;95% CI 1.13-1.90)(Rocca,et al.，2007)。38岁之前切除卵巢使这种风险增加2.89倍(HR2.89:95% CI 1.86-4.48)(Rocca,et al.,2007)。接受单侧卵巢切除术的女性年龄较小，对这一组的单独分析显示认知障碍的风险总体增加64%(HR1.64;95% CI 1.20-2.23)。当单侧卵巢切除术发生在41岁之前时，这种风险几乎高出2倍(HR1.98:95% CI 1.26-3.11)，34岁之前则高出4.61倍(HR4.61;95% CI 2.52-8.43)41岁之前未经治疗的单侧卵巢切除术和子官切除术也增加了帕金森病的风险(HR3.58;95% CI 1.61-7.98)(Rocca,et al.,2008)。然而，亚组分析中的数据量较少可能导致对风险的高估。此外，大多数(70%)接受导致POI的单侧卵巢切除术的女性，也进行了子官切除术，。
在中国一项研究中，在自然绝经年龄之前进行的单侧卵巢切除术(伴有或不伴有子官切除术)也与更糟糕的单词回忆有关，这是痴呆症的第一个标志之一(Zhou,et al.,2011)。在丹麦一项全国性的历史性队列研究中，行子官切除术合并或不合并卵巢切除术均显示轻度增加50岁之前发生痴呆的风险:仅行子宫切除术(OR1.38;95% CI 1.07-1.78)，子宫切除并单侧卵巢切除术(OR2.10;95% CI 1.28-3.45)，子宫切除并双侧卵巢切除术(OR2.33;95% CI 1.443.77)(Phung,et al.,2010)。
这些数据只涉及到早发性痴呆及认识障碍。最近一项基于美国的纵向研究调查了基线检查时无明显痴呆的老年妇女(n=1884,评估时平均年龄78岁,n=607经历过手术绝经)，并随访了18年。，手术绝经每提早一年，其认知功能都与年龄衰老6个月相当。手术绝经年龄越早，幕式记忆(p=0.0003)和语义记忆(p-0.002)也显著降低，这通常是阿尔兹海默病的早期指标。手术绝经年龄越早，AD神经病理学总体指标的负荷也越高(p-0.038)，尤其是神经炎斑块(p=0.013)。根据年龄、教育程度和吸烟情况调整分析。在这项研究中，自然绝经年龄与随访时的认识功能之间没有相关性。未报告手术类型数据(Bove,et al.,2014)。
一些较小规模的前瞻性研究也表明，手术绝经对认识功能(特别是语言记忆能力)存在严重的不利影响，尽管这些研究并不局限于40岁之前接受过手术绝经的女性(Sherwin,1988;Nappi,et al,1999)。当手术发生于越小年龄时对语言记忆能力产生的负面影响越重(Nappi,et al.,1999)。另一项为期6个月的前瞻性随访研究显示，接受手术绝经的妇女(平均年龄41岁，n=53)的整体认知功能下降，而对照组随着时间的推移功能稳定(Farrag,et al.,2002)。总之，缺乏POI的特异性数据，但间接证据表明，在自然绝经年龄之前子宫切除术伴或不伴良性原因的卵巢切除术会增加痴呆的风险及其标志物水平。这种风险似乎随着手术时年龄的减小而增加。
乳腺癌治疗后医源性POL
一项系统综述总结了乳腺癌化疗诱导绝经后认知功能的研究(Vearncombe and Pachana,2009)。从纳入的研究中没有得出一致的结论，由于只有少数研究认为更年期状态可能是化疗后认知功能障碍的一个因素，而且实验设计、数据和结果不一。
结论和思考
急性医源性POI患者可能与语言记忆功能的急剧下降有关系。一些长期的前瞻性和回顾性研究表明，子官切除术和卵巢切除术后未经激素替代治疗的POI女性认知能力下降加快，患痴呆和帕金森病的风险增加。
研究结果的差异和缺乏强有力的结论可以通过研究的实验设计来解释:，没有按诱导时的年龄分层，不包括有认识障碍的女性和评估时年龄太小的女性，没有记录是否应用激素治疗到50岁，是否行子宫切除术。
