12.6c给药途径、剂量、持续时间、睾酮监测
雄激素可以通过皮肤(凝胶/补片/乳膏)、口服或植入给药。没有研究表明这些给药途径哪种更适用于POI女性。一项对正常绝经妇女的研究发现，口服给药可能与高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低和其他不利的脂质变化有关(Chiuve等，2004)，而经皮给药则没有观察到这一点(Braunstein等，2005)此外，女性研究最多的是经皮途径。使用睾酮透皮给药的主要症状是局部不良反应，这导致4%的手术后绝经妇女停止使用(Simon等，2005)。与雌激素和孕激素替代治疗相似，在决定给予雄激素替代疗法的途径时，需要考虑女性的喜好。
雄激素替代治疗不应该按照男性的剂量给予，因为这样将导致女性雄激素的超生理水平，还没有其安全性和有效性的数据。一项447例24-70岁的卵巢切除术后女性的研究发现，与安慰剂和150微克/天相比，使用300微克/天的贴片使性欲增加了67%，差异具有统计学意义。450微克/天的高剂量不会导致进一步的性欲增加。
治疗的最佳时间还不清楚。大多数研究在试验期间只用雄激素替代疗法平均6到12个月，24个月后没有有效性和安全性的证据。目前还没有雄激素治疗监测的相关研究。在开始治疗前评估雄激素的基线浓度似乎是必要的并且每3到6个月测量一次。应评估不良反应以及治疗的效果，如果性功能没有改善，应停止治疗。
替勃龙和经皮雌激素已被提出用于治疗有VTE病史的绝经后妇女的严重血管舒缩症状。替勃龙被广泛用于治疗血管舒缩症状，并且能有效缓解这些症状(Formoso等，2012)。此外，病例对照研究(Renoux等，2010b)表明，使用替勃龙(50-79岁)并未增加VTE发生率(RR0.92;95% CI:0.77-1.10)。关于替勃龙长期安全性的研究数据很少，但替勃龙的使用可能会增加乳腺癌和中风风险(Formoso等,2012)。荟萃分析显示,经皮雌激素并未增加复发性VTE的风险(Canonico等,2008年)。
孕激素类型对VTE复发是否有影响尚未可知，但二者可能有相关性。因为WHI实验表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素和醋酸甲羟孕酮的妇女VTE的风险更高。Canonico等的研究表明,微粒化黄体酮或孕烷衍生物(如去氢孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸环丙孕酮)与复发性VTE无显著相关性。而非孕烷衍生物与复发性VTE风险增加有关(3.9;95% CI 1.5-10.0),但仍需要进一步研究确认。
有显著VTE风险的POI患者,仍可能通过HRT获益,对这类人群来说,HRT的风险是未知的。鉴于年龄本身就是VTE的风险因素，在绝经后人群中进行VTE相关的研究可能并不合适。但目前尚没有直接相关的研究，所以建议患者在HRT前咨询血液科专家，决定是否需要进行预防性的抗凝治疗。
肥胖
对肥胖或超重的妇女而言，HRT的主要问题是VTE风险。此外，肥胖还是高血压、冠心病和早死的危险因素(见第8章)。事实上，McCarthy在一份多变量分析中指出，与非肥胖、卵巢未切除的妇女相比，肥胖且40岁前切除卵巢的妇女死于心血管疾病的可能性要高出一倍以上(HR2.23;95% CI 1.25-3.98)(HR2.77;95% CI 0.91-8.41)。(McCarthy et al,2012)。
目前还没有关于超重和肥胖女性进行HRT的研究。
口服雌激素治疗、体重指数增加的绝经后妇女VTE风险增加(合并的OR2.6;95%CI 2.1-3.3)(Canonico et al，2008)。对超重(25kg/m2<30kg/m2)或肥胖(BMI>30kg/m2)的绝经后妇女(45-70岁)进行的研究表明，HRT过程中，使用经皮雌激素并不增加BMI升高妇女的VTE风险。对于体重指数增加的妇女而言，用经皮雌激素和不用经皮雌激素，发生VTE的风险是一样的(超重者:使用经皮雌激素OR值2.9;95% CI 1.5-5.8;不使用经皮雌激素OR值2.7:95% CI 1.7-4.5。肥胖者:使用经皮雌激素OR值5.4:95% CI 2.1-14.1;不使用经皮雌激素OR值4.0;95% CI 2.1-7.8)。对体重正常的妇女而言，口服雌激素增加VTE的风险已被证实。口服雌激素的妇女，如果合并超重或肥胖，VTE风险将进一步增加(超重者:OR值10.2;95% CI 3.5-30.2;肥胖者:OR值20.6;95% CI 4.8-88.1)(Canonico，et al等,2006)。
在本指南中，建议POI妇女保持健康的生活方式，保持正常体重或体重指数，以减少POI并发症的影响，提高生活质量。
推荐
肥胖或超重的POI妇女进行HRT，经皮雌二醇是首选给药方式。
子宫肌瘤
子宫肌瘤(肌瘤或平滑肌瘤)是起源于子宫平滑肌细胞的良性肿瘤。大多数子宫肌瘤没有症状，一部分妇女有明显的症状，包括异常子宫出血、压迫症状(尿频，便秘)、疼痛以及生殖功能障碍。
HRT对子宫肌瘤的潜在影响尚不明确，但雌激素和孕激素可以促进子官肌瘤的生长。对于POI患者而言，HRT治疗是否会影响子宫肌瘤，尚无明确的证据。
有关绝经后妇女的研究，Aang等进行了系统性回顾(Aang，et al，2001;Ciarmela，et al，2014)。两个随机对照试验比较了HRT和替勃龙对子宫肌瘤的影响，共88名妇女参与研究。结果表明，替勃龙对子宫肌瘤无明显增大作用。但HRT对子宫肌瘤的影响，不同的研究得出的结论也不同。一些研究表明，HRT后子宫肌瘤的数量和大小均有增加，还有研究则发现子官肌瘤体积在HRT前后并无明显变化。两综述都指出，未发现HRT导致子官肌瘤生长相关的临床症状或副作用,更重要的是,即使HRT导致了子官肌瘤的生长，这种生长也没有表现出临床症状。
推荐
子官肌瘤不是HRT的禁忌症。雄激素浓度随着年龄的增长而下降(Ddavison.et al，2005)。卵巢功能衰竭(在任何年龄)是否会导致雄激素浓度下降的更快，目前还有很多争论。有关雄激素的研究存在的最主要问题,是缺乏可靠的雄激素检测方法。和男性相比，女性体内雄激素水平相对较低，液相色谱-串联质谱法似乎是测量女性睾酮水平最精确和灵敏的方法。但是大多数关于雄激素缺乏和睾酮替代治疗效果的研究，都应用了不太可靠的分析方法，如直接放射免疫测定(Stanczyk，2006；Janse，等人，2011)。此外，不同女性之间雄激素水平差异较大，因此很难给出低雄激素血症的诊断(Shiraishi等，et al，2008;Labrie，et al等，2011)。原发性POI女性雄激素水平和同龄月经正常女性雄激素水平是否有差异，目前仍然存在争议。相比之下，年轻时接受卵巢切除术的妇女，可能由于卵巢缺乏雄激素分泌而导致体内低雄激素，这占绝经前妇女总数的25%(Longcope，1986;Sluijmer等，et al,1995;Burger,2002;Fogle等，et al，2007;Janse,et al等，2012)。
尽管存在不确定性，但是从前面的章节中可以清楚地看到，POI女性，无论是原发性还是医源性，都可能遭受长期的健康问题，如性功能减退，神经症状，以及骨密度降低。有人建议这些可以作为补充睾酮的适应症。本节概述了有关睾酮补充方法、可能的风险和补充途径的现有证据。
12.6.a适应症性功能
在第10章中已经提到，需要我们注意的是，被诊断为性欲减退(HSDD)或性功能障碍的女性中，并不是所有人睾酮水平都低，而且目前没有单一的睾酮指标能够预示女性性功能减退(Schwenkhagen和Studd，2009年)。从2000年开始，学者进行了一系列随机、安慰剂对照研究，将雄激素贴片用于卵巢切除术后的妇女,贴在腹部,每周两次,每日释放的雄激素水平为300ug持续24周(Shifren et al,2000;Braunstein et al,2005:Buster et al,2005;Simon et al，2005;Davis et al，2006)。通过心理测量量表和性活动记录的自我评估证明了雄激素可以有效改善性功能。所有研究都包括短期治疗和随访，同时也报道了短期治疗中的中等或轻微副作用。对手术后绝经和自然绝经这两类不同患者而言，经皮睾酮替代治疗在改善性功能障碍方面，都具有相似的效果，并且和患者是否接受雌激素替代治疗无关(Davis，et al等，2006;Panay等，et al，2010)。
神经功能
在自发性或医源性POI患者中，睾酮替代治疗对神经功能的影响，目前还没有研究。只有一项关于特纳综合症的研究，这些女孩年龄在10到14岁之间，没有使用雌激素替代治疗，对其进行睾酮补充，并观察睾酮补充对神经功能的影响，包括语言能力、空间感、执行功能和工作记忆。经过两年的睾酮替代治疗，与服用安慰剂的女孩相比，服用氧甲龙的女孩在工作记忆方面的评分更高(Rross等etal，2003)。以老年人(绝经后的女性和老年男性)为对象的研究得出了相反的结论，但研究样本量少，还存在超生理雄激素水平和未控制的混杂因素的影响(Wisniewski，2002;Davison，2011;Kocoska-maras,et al，2011)。
骨健康
对手术绝经的妇女进行的两项随机对照研究，对这些女性提供雌激素替代治疗，同时添加2.5mg/d甲基睾酮，治疗时间超过2年。其中一项研究发现，与单独接受雌激素治疗者相比，同时接受雄激素治疗的患者脊柱(但不包括臀部和桡骨)骨密度增加，但差异没有统计学意义(Watts等et al，1995)。在第二项研究中，与单独使用雌激素相比，雄激素加雌激素组脊柱和臀部骨密度显著增加(Barrett-connor等et al，1999)。一个双盲交叉RCT研究对14名特纳综合症患者进行观察，这些患者年龄在17-27岁的，口服甲基睾酮治疗一年，同时也进行HRT治疗(Zuckerman-levin等et al，2009)。研究发现，甲基睾酮组骨密度(全身、腰椎、髋部、骨盆、躯干)增加0.021±0.01g/cm2(95%CI没有给出P值)，并且该组瘦体质者体重增加，但体脂减少在手术绝经妇女或自发性POI妇女中，硫酸脱氢表雄酮是否能增加骨密度尚无定论。
12.6.b 雄激素治疗的风险
雄性化效应
超生理剂量的雄激素可导致痤疮、多毛、嗓音变粗和雄性秃头。在此前所述的雄激素贴片治疗的研究中，雄激素贴每日释放的雄激素水平为300ug,如此高剂量的雄激素带来的副作用并未被提及。Buster等对54名(10%)手术导致POI的女性进行研究，研究发现，脱发、疮和声音变粗发生的几率并未增加(分别为5.3vs2.6%、7.5vs4.1%、3.0vs1.5%)。经皮睾酮疗法最常见的副作用是难以被接受的(非头皮)毛发生长(治疗组发生率为9%，安慰剂组为5.3%)(Simon等人，2005年)。
子宫内膜效应
理论上讲，雄激素可以在芳香化酶的作用下转化为雌激素，从而导致子官内膜增生。一项回顾性研究观察了近260名使用雌激素皮埋剂和睾酮皮埋剂的绝经妇女，17%的妇女子官内膜厚度超过5毫米，其中几乎三分之二伴有子宫内膜息肉。另一方面，雄激素也被认为与子宫内膜萎缩有关。在一项大规模临床研究中，20-70岁的绝经妇女(其中四分之一是手术绝经)接受经皮睾酮治疗，而非雌激素替代治疗，比较基础状态和经皮睾酮治疗一年的子官内膜，结果发现经皮睾酮治疗前后子宫内膜活检病理结果没有差别。值得注意的是，与低剂量组相比(150微克)，高剂量组(300微克)发生子官内膜出血的频率明显增加，同时活检病理提示子宫内膜萎缩的发生率增加(Davis,et al,2008）。
