12.3.HRT-治疗选择
关键问题:激素替代疗法有哪些选择?
与50多岁及以上的绝经妇女相比，年轻的POI妇女需要激素替代疗法(HRT)不仅仅是缓解症状(HRT在绝经后年龄组的主要适应症)。
正如前几章所回顾的，证据表明，激素替代疗法在POI妇女中应用是合理的，可以防止因长期雌激素缺乏导致的严重发病率和早期死亡率的上升，但同时也应该安全使用，以避免或减少潜在的风险。
本节回顾了原发性卵巢功能不全妇女的HRT选择:剂型、方案和给药途径剂量、持续时间和监测。
对于POI女性的最佳激素替代疗法的研究还很有限。而有关45-50岁及以上正常绝经妇女的HRT方案、给药途径、剂量及管理的研究很多。由于证据稀少，建议在POI患者中使用HRT必须基于生理学和内分泌学的理论知识，并根据正常绝经女性HRT的证据推断。因此本章的推荐主要基于“最佳临床实践”，并辅以证据。患者的偏好对依从性很重要，因此在开处方时必须考虑到这一点。
12.3.a制剂:雌激素和孕激素
雌激素
有三种类型的雌激素可用于激素替代:雌二醇(主要的卵巢雌激素17B-雌二醇是活性成分)，炔雌醇(一种合成的雌激素)和结合性雌激素(CEE-从怀孕的母马尿液中提取)。
激素替代疗法的主要目标是在雌激素替代方面模拟正常的生理内分泌。口服避孕药含有高效合成雌激素炔雌醇,实际上提供了超生理剂量的甾体激素，对血脂、凝血因子有不利的影响，与孕激素和肝脏首过效应相关血栓栓塞事件的风险增加。
一些研究表明，联合口服避孕药可能对年轻女性的骨密度(BMD)有负面影响，但目前的证据过于有限,无法得出明确的结论(Warholm,et al.，2012)。峰值骨量不足会增加老年骨质疏松和骨折的风险。
其他研究表明，用生理性类固醇17β-雌二醇HRT可通过增加骨形成和减少骨吸收对骨量有益。在一项包括34名POI女性的开放性随机对照交叉试验中，Crofton和同事发现，与口服炔雌醇和诺酮相比，使用生理性类固醇替代疗法(包括经皮178雌二醇和序贯黄体酮)治疗12个月后，腰椎骨密度显著增加。同样，骨形成标志物、BALP和P1NP在前一种组合中显著增加，而在合成雌激素方案中则下降(Croftonetal.,2010)。在另一份基于同一群体研究中,Langrish和他的同事发现，与口服避孕药治疗POI的妇女相比，生理替代疗法降低了平均血压，减少了血浆血管紧张素Ⅱ和s-肌酐，而不改变血浆醛固酮浓度(Langrish，etal.，2009)。这些发现可能对患有POI的年轻女性未来的心血管健康有重大影响，她们需要长期的性类固醇替代治疗。
目前还没有研究比较结合雌激素与炔雌醇或雌二醇在POI女性患者中的作用。一项病例报道研究表明，CEE对Turner综合征妇女的骨密度有益(Kodamaetal.，2012)。
现在有含有雌二醇的新型避孕药，然而，目前还没有关于这些药物的静脉血栓风险的对照研究，因此，它们在POI的妇女中的应用应仍以避孕为主。
孕激素
孕激素保护子宫内膜免受雌激素的增殖作用，如第12.2.b节所述。目前还缺乏证据表明各种孕激素制剂在治疗POI妇女的HRT中的作用和效果合成孕激素可有效保护子宫内膜并控制周期，但不应用于胚胎移植前的子官内膜准备(Fatemietal.，2007)。
来自正常绝经后妇女的证据似乎更倾向于“身体同质”(天然微粒化)黄体酮。与合成孕激素相比，它似乎具有更好的心血管安全性(Mueck，2012)。此外，如上所述，在乳腺癌风险方面，微粉化天然孕酮可能优于合成孕激素(Davey,2013)。随机对照试验表明,同样使用0.625毫克/天结合雌激素(CEE),加微粒化天然孕酮的口服剂量200毫克/天口服12天每28天周期，与使用10毫克/天甲孕酮(MPA),或每天2.5毫克MPA，同样能防止子官内膜增生。(TheWritingGroupforthePEPl,1996).
结论和注意事项
很少有研究比较用于替代治疗POI妇女的不同类型的雌激素。
少量的证据表明，生理性类固醇替代方案可能比联合口服避孕药(COCP)更有益，且风险可能更低。此外，在普通女性人群中使用COCP的风险虽小，但风险已得到充分的证实，而且并不取决于卵巢功能的状况(见(Dragoman,2014)综述)。然而，如果患者只接受使用COCP，那么这就是一种合理的替代方案，或者需要采取避孕措施。没有数据比较17B雌二醇与CEE对POI女性的益处或风险，但在GDG的观点中，前者更可取，因为它可能更接近生理性的。
目前还没有研究比较替代治疗POI妇女的不同类型的孕激素。
一项对服用HRT的绝经后妇女的RCT研究表明，周期性口服微粒化天然孕酮与周期性或连续醋酸甲羟孕酮保护子宫内膜一样有效。
天然黄体酮可能具有更有利的心血管功能，并可能降低乳腺癌的风险。
12.3.c给药途径
雌激素
全身雌激素可以口服或通过皮肤贴剂和凝胶给予。两种途径都被广泛使用。尽管不是所有欧洲国家都可以使用，但是皮下植入和最近的鼻喷雾剂和注射雌激素制剂也是可以使用的。局部雌激素治疗可以通过释放雌激素的阴道环、以雌激素为基础的阴道乳膏和子宫托的形式给予。局部使用的雌激素主要用于泌尿生殖系统症状(Suckling等，2006)，如果按许可剂量使用，并不认为有子宫内膜增生的风险(详情见第10-3节)。
经皮雌激素的主要优点是避免了肝脏的首关效应(Chetkowsk等，1996)。与口服给药相比，经皮给药途径可以更低的治疗剂量获得更高的血清雌二醇水平，从而减少血液循环中雌激素代谢物，更接近于正常的绝经前状态(Goodman,2012)。
关于雌激素代谢的途径依赖效应有大量的数据，然而，大多数研究是在绝经后的老年妇女中进行的。口服雌激素可抑制胰岛素样生长因子1(IGF-1)浓度，而经皮雌激素对IGF-1无负面影响;口服HRT的绝经后妇女出现脂肪量增加和肌肉量减少，而经皮HRT治疗的患者身体成分没有变化:经皮给药的HRT似乎对血脂、炎症标志物和血压也有有益的影响:口服雌激素治疗更显著地增加肾素底物，从而增加高血压的风险(Divasta和Gordon,2010)。
50岁以上绝经后妇女应用经皮雌激素与口服雌激素相比，发生心肌梗死的风险更低(Lokkegasrd等，2008)，深静脉血栓形成的风险更低(Nelson,2009;Canonico等，2010;Renoux等，2010b)，无额外的卒中风险(Renoux等，2010a)。此外，与口服制剂相比，经皮制剂治疗绝经后妇女的乳腺密度更低(Goodman,2012)。目前尚不清楚经皮法的这些明显优势是否也适用于患有POI的女性，她们正在取代雌激素缺乏症，而不是将雌激素暴露时间延长到生殖年龄之后。
一项对5例POI妇女进行的交叉试验，研究口服和经皮雌二醇1个月对肝脏蛋白质的影响。口服给药增加了肝脏蛋白质，而经皮给药没有增加Steingold等，1991)。
口服雌激素与经皮雌激素在青少年中的代谢作用已在4项短期随机试验中进行了检验。在一项旨在比较口服雌激素和经皮雌激素代谢作用的研究中，得出的结论是，分娩方式不会对患有Turner综合征的年轻女孩的生长激素代谢作用产生不利影响(Mauras，2007)。在另一项研究中，口服雌二醇与经皮雌二醇在IGF-1、脂质谱、BMISD评分、脂肪组织含量或无脂肪组织含量变化无显著差异(Nabhan等，2009)。两项研究得出结论，在青春期诱导中，经皮雌二醇可能比口服更可取，因为经皮途径对肝脏代谢的有害影响较小，可能与较低的总雌激素暴露有关，而且比口服雌激素更具有生理作用(Lospe等,1995;TorresSantia等，2013)。
然而，还没有大规模的随机试验，大多数涉及绝经后妇女，因此，它们是否适用于46-xxPOI的妇女和T5的青少年和年轻人仍有待证实(Davenport,2010年)。经皮给药对某些患有POI的高危妇女可能更好，例如那些吸烟、偏头痛或有静脉血栓栓塞危险因素的妇女。(DaviesandCartwright.2012)(另见下文第12.5节)。
经皮贴片可能会导致局部皮肤刺激，有些人发现很难固定。给予正确使用和调换使用部位的建议会有所帮助。患有POI的年轻女性可能不愿意使用贴片，因为担心其他人可能会看到它。雌二醇凝胶是可用的，但年轻女性可能仍然更喜欢口服HRT(DaviesandCartwright,2012)。
雌二醇植入物在欧洲并不广泛使用。这些通常用于手术后绝经;子宫切除术时可以皮下插入颗粒，以防止随后严重的血管舒缩症状。每6个月更新一次就会产生超生理雌二醇水平(瓦哈布等，1997)，并对骨量产生强烈的积极影响(瓦哈布等，1997:卡斯吉尔等，2003)。在全腹子官切除术和双侧输卵管-卵巢切除术后的一项随机双盲试验中，帕内和他的同事发现25毫克到50毫克植入物的临床差异很小(Panav等，2000)鉴于缺乏关于POI妇女雌激素最佳给药途径的证据，遵守HRT是主要问题，因此患者偏好是目前最重要的考虑因素。
孕激素
孕激素可以通过口服、经皮(作为贴片)或子官内途径给药。未对合成孕激素作为POI妇女联合HRT成分的给药途径进行分类比较。然而，没有理由相信它们在子宫内膜保护方面的安全性和有效性与老年、自然更年期妇女的安全性和有效性有任何不同。皮下植入物和肌内库制剂也是可用的，尽管这些是作为避孕装置许可的，并且没有数据表明它们在HRT中用于子宫内膜保护。
如果女性更倾向于无出血的治疗方案，用释放孕激素的子宫内系统(US)局部治疗可以提供足够的保护，以防止子宫内膜增生(Ewier和Amaly，2012年)，与全身孕激素治疗相比，副作用较少(Pirtriogl，et al，2011年)。该方案还提供避孕措施。
微粒化孕酮可用于口服、阴道和经皮(乳膏)制剂。阴道用孕酮可能有利于以较低的剂量在靶器官(子宫)内达到更高的水平。小型研究表明，在POI妇女使用雌激素启动子宫内膜后，阴道给药的天然微粒化孕酮比口服孕激素补充能更有效地产生“同期”分泌期子宫内膜(Fatemi，et al，2002年)。
一项开放性随机对照试验检测了连续应用阴道黄体酮凝胶4%(45毫克)或8%(90毫克)对子宫内膜组织的影响，这是继发性闭经女性HRT方案的一部分。这项研究的女性年龄在18-45岁之间，但在127名参与者中，只有21人患有POI(其他人因为其他原因需要HRT,如垂体功能减退)。子宫内膜活检用于评估孕激素变化,在4%组中92%发生了分泌期内膜转化,在8%组中100%发生了分泌期内膜转化。没有一个患者有子宫内膜增生，但研究期只有3个月(Warren,etal,199)。同一组发表了一项对继发性闭经妇女(40例下丘脑性闭经;9例POI)的观察研究，发现使用阴道微粒化孕酮凝胶(4%或8%)进行3个周期的联合HRT治疗后,情绪症状没有变化(Shantha等人,2001年)。凝胶从月经周期第15天开始交替使用6次。
经超声扫描评估，与一项随机对照试验研究中使用50mcg雌二醇贴片的绝经后妇女的同等口服剂量相比，周期性使用阴道用天然孕酮100mg/天或200mg/天对子官内膜厚度没有显著影响，并且具有更好的依从性(DiCario等人。2010)。然而，试验没有对子官内膜进行组织学评估，随访仅1年。在一项对54名50岁以上绝经后妇女的研究中,Vashisht和他的同事发现，连续方案中的经皮天然孕酮乳膏不足以充分减弱雌激素对子官内膜的有丝分裂作用。
结论和反思
经皮雌激素可能是首选的给药途径，其副作用较低:然而，数据并不确定，开具处方时必须要考虑患者的偏好。
虽然有证据表明子宫内膜对阴道用孕酮凝胶有反应，但天然孕酮经皮给药对子宫内膜的安全性尚未被证实。
没有证据表明合成孕激素的给药途径直接适用于POI妇女，但没有理由认为它应该与绝经后妇女有任何不同。有证据表明子宫内膜确实对阴道用天然孕酮有反应。然而，POI的妇女使用HRT的时间可能比那些正常绝经的妇女长。如上所述，开具处方时应考虑患者偏好和避孕需求。
12.3.d剂量
雌激素
在POI妇女中，雌激素替代的目的既是治疗低雌激素的症状，也是为了防止卵巢雌激素产生丧失的长期健康后果。为了最大限度的获益和减少任何治疗风险，应使用最低有效剂量的激素，特别是因为患有POI的妇女可能使用替代治疗多年(见第12.3.e节)。然而,没有发现对POI妇女的剂量反应试验。
有研究关于雌二醇剂量对绝经后老年妇女骨密度、乳房密度和血脂的影响，但这些数据可能不适用于患有POI的妇女，因为她们年龄较小，可能需要更高的剂量。例如，绝经后妇女服用0.3毫克/天的结合马雌激素制剂后骨密度增加(Lindsay等人，2002年)，但在患有特纳综合征的年轻妇女中，低剂量雌激素(低于0.625毫克/天)在增加骨密度方面的效果不如成人剂量0.625毫克/天(Kodamaet等人，2012年)。
周期性经皮雌二醇，第1周剂量为100微克/天，然后第2至4周150微克/天，持续12个月，改善了一小群因各种原因(平均年龄27岁)患POI的年轻女性的骨密度，减少了骨破坏标志物，增加了骨形成标志物(Crolton等，2010年)。
对抗血管舒缩症状进行剂量滴定可能是有益的。尽管一些POI妇女缺乏雌激素，但症状不明显。治疗血管运动症状所需的剂量可能与骨保护或达到峰值骨量所需的剂量不相同。例如，将生理雌二醇水平作为目标似乎是合理的，如月经周期正常的妇女血清中所发现的，平均50-100pg/ml(180-370pmol/L)(Mishell等,1971年;Mac Naughton等,1992年)。当用100微克雌二醇经皮给药时，可以达到这个水平(Stingold等，1991年;Popat等，2008年)。
口服雌二醇的剂量为2至4毫克，也可以提供类似的水平，但血清雌酮水平变为超生理水平，具有不确定的临床意义(Steingold等，1991年)。没有发现任何数据支持使用任何特定剂量来缓解POI妇女的症状，尽管有人认为经皮给药剂量为100ug/天通常是足够的(Nelson，2009年)。
孕激素
患有POI和具有完整子宫的妇女接受雌激素替代治疗时需要加用孕激素治疗，以防止子官内膜癌。孕激素所需剂量取决于雌激素的剂量和方案(即连续联合或序贯治疗)。持续方案需要每日提供给POI妇女1mg口服诺雷西酮或2.5mg醋酸甲羟孕酮(MPA)的中高剂量雌激素。序贯方案每月至少需要10至12天的10毫克MPA，或200毫克微粒化口服孕酮(Furness等人，2012年)。这项大规模的系统回顾和荟萃分析只考虑了绝经后妇女的口服HRT，没有发现POI妇女经皮雌激素的等效数据。
12.3.e持续时间
未发现有关POI女性HRT持续时间的证据。为了防止卵巢功能丧失对健康的长期影响，GDG的共识是HRT至少应持续到自然绝经年龄，即50岁左右。这符合其他组织的建议(Pitkin等，2007;Vujovic等，2010)。其次，可以遵循自然绝经妇女激素治疗的建议。
为了最大程度地增加峰值骨密度，尽早开始HRT对有POI病史的年轻女性尤为重要(请参见第7章:骨骼健康)。同样，尽早使用雌激素替代疗法可将心血管危险因素降至最低(请参阅第8章:心血管健康)。
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