12.2HRT的风险
关键问题:激素替代疗法有哪些风险?
临床证据
本节总结了POI妇女行激素替代治疗的风险证据，并在证据不足时补充了正常绝经期的适用数据。
12.2a乳腺癌
对于患有原发性卵巢功能不全(POI)的女性乳腺癌发病率的研究很少。有假设认为，雌激素暴露较少并且未治疗的POI女性的风险可能会降低。影响乳腺癌的危险因素，如怀孕和哺乳可能不适用于POI妇女。据报道，乳腺癌的风险随着绝经年龄的增加而增加，而这种风险在40岁之前绝经的女性中似乎最低(2012年)。在手术引起的医源性POI中，BRCA1/2携带者和无基因特征的女性乳腺癌风险降低至少50%(Rebbeck,et al.,2009)。Wu等发现，校正混杂因素后，患有POI的妇女乳腺癌发病率比正常绝经女性低(OR=0.59;95%CI0.38-0.91)(Wu.et al.,2014)。
从理论上来看，患有POI的女性服用生理剂量与天然雌二醇替代疗法不应比卵巢雌激素分泌正常的女性患乳腺癌的风险更高(Wu,et al.,2014).只有两篇论文(来自同一个研究小组，同一组研究对象)研究了HRT(结合马雌激素和醋酸甲羟孕酮)对自发性POI女性乳腺组织的影响。绝经后妇女，钼靶检查显示的乳腺密度增加与乳腺癌风险增加有关。第一项研究比较了31名POI患者和31名绝经后妇女的乳腺钼靶摄影结果，两者均采用相同的HRT方案，平均持续时间为50个月。
得出结论两组乳腺密度差异无统计学意义(Soares,et al.,2010)。另一项研究将这些钼靶检查结果与31个月经规律、年龄匹配的正常对照组进行了比较，同样没有发现统计学上的显著差异。作者得出结论，在雌激素水平低的情况下，接受激素治疗后，POI患者的乳腺密度没有改变(Benetti-Pinto等，2008年)。
接受过乳房照射的妇女(如纵隔照射或全身照射)患乳腺癌的风险增加。
理论上，POI的低雌激素状态可降低这种风险，但雌激素替代可使其恢复到与非POI女性相同的水平。
一份关于62名患有特纳综合征的妇女的报告描述了从11-19岁开始长期(超过25年)使用联合HRT的影响。乳房x光检查开始于35-40岁。虽然高乳腺密度与乳腺癌风险增加有关，但这些女性的乳腺密度都没有增加。此外，这些女性都没有被诊断出患有乳腺癌或良性乳腺疾病(Bosze,etal.,2006)。丹麦的一项队列研究发现，在15631名使用任何形式的HRT(非系统性HRT不包括在内)的妇女中，与62749名未接触HRT的妇女相比，没有增加乳腺癌风险。在平均10年的随访中，发现了1462例乳腺癌患者。当按年龄评估暴露于HRT和未暴露于HRT的女性乳腺癌发病率时,他们发现40-44岁(95% CI 0.07-2.01)和45-49岁(95% CI 0.62-1.22)暴露于HRT的女性乳腺癌发病率相比无显著降低。在超过50岁的接受HRT的女性中，女性乳癌发生率明显高于未接受HRT的女性，50-54岁的RR为1.19(95% CI 0.96-1.46)，65-67岁的RR为3.71(95% CI 2.16-5.94)(Ewertz,et al.,2005)。在几项针对绝经后妇女的大型队列研究中，已经证明了持续联合雌激素-孕激素方案比周期性方案更容易患乳腺癌(Lambrinoudaki,2014)。然而，由于患有原发性卵巢功能不全(POI)的女性乳腺癌的风险可能比正常女性低，并且由于极少发表的关于不同HRT方案在原发性卵巢功能不全(POI)组的风险的数据相互矛盾，因此基于绝经后女性的证据推断可能不合适。
关于不同的黄体酮对乳腺癌风险的影响也有相当多的争论(Stahlberg,et al.,2004;Seeger and Mueck,2008)然而，这一证据是基于正常绝经期妇女，没有POI的数据。在最近的一篇综述论文中，有人提出，黄体酮的类型可能会影响乳腺癌的风险，只有有限的证据支持微粉黄体酮优于人工合成黄体酮(Davey,2013)。
12.2.b子宫内膜癌和子宫内膜增生
正常绝经期妇女仅使用雌激素的HRT与子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险增加有关。根据Cochrane图书馆关于口服HRT和子官内膜增生的评论所有剂量的无对抗雌激素治疗在三年内导致子官内膜增生显著增加约50%。他们得出结论，雌激素联合连续孕激素方案在两年后的风险与安慰剂没有显著差异(Furmess,et al..2012)。
迄今为止，仅使用雌激素的HRT对有完整子宫的POI女性子宫内膜的影响尚未被研究。然而，由于这种关联在正常绝经期妇女已得到证实，只有雌激素-孕激素联合疗法才适用于子宫完整的POI患者。口服避孕药降低了卵巢正常的女性子官内膜增生的风险，因此有理由认为口服避孕药对POI的女性也有同样的效果(Eshre Capri Workshop Group，2005)。
第12.2.b节对不同的HRT方案进行了回顾。
12.2.c中风
没有证据表明接受HRT治疗的POI妇女发生卒中的风险。对绝经后老年妇女使用HRT的研究发现，HRT增加了血栓性卒中的风险(最大RR1.47,从对照组的6/1000增加到HRT组的8/1000)(Marioribanks,et al.2012;Gu,et al.,2014)。在使用联合口服避孕药的年轻女性(即经期需要避孕的女性)中，尽管绝对风险极低(每10万人年21.4人)，但中风的风险大约翻了一番(Lidegaard,et al.,2012)。
12.2.d血栓栓塞疾病
只有一项关于POI妇女使用HRT与血栓栓塞疾病风险的研究被确定，而且这是WHI研究中的少数亚组。
这项研究调查了没有静脉血栓栓塞史的妇女接受HRT治疗发生静脉血栓栓塞(VTE)的情况。总的来说，与安慰剂相比，作者并没有发现第一次VTE事件的发生与HRT的使用有关。然而，仅限于非手术相关静脉血栓栓塞的分析显示，与绝经年龄之间呈u型关系:在对潜在混杂因素进行调整后，与绝经年龄40到49岁女性相比，绝经年龄小于等于39岁或大于等于56岁的妇女使用激素替代疗法增加了血栓形成的风险(校正后HR1.8,95%可信区间1.2-2.8),(Canonico,et al.,2014)。
现有的证据表明,在正常年龄绝经的HRT使用者的VTE风险增加,这在HRT使用的第一年变得最明显:使用一年后的绝对风险:7/1000(95%CI4~11.RR4.28;联合连续HRT)(Marjoribanks,etal.，2012)。与不使用口服避孕药的女性相比，口服避孕药的(15-49岁)女性发生静脉血栓栓塞的风险增加:调整后的比率(95%可信区间2.65-3.01)(Lidegaard,et al..2009).OCP使用者静脉血栓栓塞风险的证据与使用OCP的POI女性相关因为她们处于同一年龄组。在卵巢功能正常的妇女和POI妇女之间，VTE的机制似乎没有不同。使用OCP静脉血栓栓塞的已知风险因素,如吸烟和肥胖，因此也适用于使用OCP的POI女性。
